時(shí)間：2022-08-27 06:11:49
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畢業(yè)設(shè)計(jì)(論文)開題報(bào)告
一、選題的目的和意義
定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(QuantitativeStructure-ActivityRelationships，簡(jiǎn)稱QSAR)是20世紀(jì)60年展起來的一門新興學(xué)科，是由結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（Structure-ActivityRelationship，簡(jiǎn)稱SAR）發(fā)展而來的。QSAR是通過對(duì)已知結(jié)構(gòu)且有生物活性系列化合物(如一系列有相同藥理作用的結(jié)構(gòu)相似的化合物)進(jìn)行化學(xué)信息學(xué)的計(jì)算，選用適當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型建立活性與化合物結(jié)構(gòu)之間定量關(guān)系，解釋由于分子結(jié)構(gòu)的變化影響化合物生物活性的改變，推測(cè)其可能的作用機(jī)理。然后建立有效的QSAR模型，如果有新化合物的出現(xiàn)，且其結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)已知，可以預(yù)測(cè)其生物活性，也可以優(yōu)化結(jié)構(gòu)改變現(xiàn)有化合物的結(jié)構(gòu)以提高其生物活性。這種方法廣泛應(yīng)用于藥物、農(nóng)藥、化學(xué)毒劑等生物活性分子的合理設(shè)計(jì)。在經(jīng)歷40多年的發(fā)展過程中，定量構(gòu)效活性關(guān)系在國際上已成為一個(gè)相當(dāng)活躍的研究領(lǐng)域。
長(zhǎng)期以來，腫瘤一直嚴(yán)重威脅著人類的健康與生命。全世界的科學(xué)家在過去的幾十年中付出了巨大努力，從多個(gè)角度來研究腫瘤的致病機(jī)制，采用各種手段來進(jìn)行預(yù)防、診斷與治療，但腫瘤的發(fā)病率與致死率仍然居高不下。WHO文件顯示：過去數(shù)十年中，全世界每年有近700萬人死于惡性腫瘤，估計(jì)2020年將升至1000萬。對(duì)腫瘤的治療主要包括外科切除、放射治療和用抗腫瘤藥物進(jìn)行的化學(xué)治療?？鼓[瘤藥物有“細(xì)胞毒”和促進(jìn)分化等作用，可以殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化等，從而可以治療或治愈腫瘤，而且由于其相對(duì)低廉的費(fèi)用，被大多數(shù)腫瘤患者所接受。
盡管腫瘤的化學(xué)治療已取得重大進(jìn)展，新的抗腫瘤藥物不斷出現(xiàn)，但腫瘤的化學(xué)治療仍存在著許多問題，這主要是因?yàn)閷?shí)體腫瘤占惡性腫瘤的90%但多數(shù)實(shí)體瘤如肺癌、肝癌、結(jié)腸癌及胰腺癌等還缺乏有效的藥物；現(xiàn)有的抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)太大，缺乏選擇性；腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性[1]。
QSAR主要側(cè)重于藥物早期的研究和發(fā)展，為新藥物分子的篩選的和設(shè)計(jì)開拓了新的途徑[2]，在受體結(jié)構(gòu)已知的情況下，對(duì)抗腫瘤藥物進(jìn)行定量構(gòu)效活性關(guān)系研究，用生成與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的配體的方法來發(fā)現(xiàn)可以針對(duì)特定腫瘤、特定靶點(diǎn)的非細(xì)胞毒類藥物，使之更具有選擇性和針對(duì)性。隨著新QSAR模型的建立，極大地縮短了新藥合成的時(shí)間，降低了開發(fā)成本，并能在某種程度上預(yù)測(cè)藥物對(duì)特定腫瘤人群的有效性。為腫瘤治療起到了積極地推動(dòng)作用。
二、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀
腫瘤的化學(xué)治療藥物發(fā)展很快，每年都有大量抗腫瘤藥物研究文獻(xiàn)發(fā)表，各國對(duì)抗腫瘤藥物的開發(fā)也予以高度重視和大量投資，美國就此專門成立了美國國立癌癥研究（NationalCancerInstitute，簡(jiǎn)稱NCI），成為了世界抗腫瘤的權(quán)威機(jī)構(gòu)。
國內(nèi)研發(fā)方向主要以含中草藥及其活性成分的抗腫瘤藥物，可以歸納為以下幾個(gè)方面：（1）對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以改善其藥理學(xué)特性，如增加水溶性、降低毒副作用等；（2）以新的作用機(jī)理或作用靶點(diǎn)為指導(dǎo)尋找新的活性物質(zhì)作為先導(dǎo)化合物；（3）發(fā)現(xiàn)新的作用靶點(diǎn)。在當(dāng)前生物學(xué)的后基因時(shí)代，科學(xué)家們要面對(duì)數(shù)千個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)，探討它們與小分了化合物的相互作用；（4）加強(qiáng)定量構(gòu)效活性構(gòu)關(guān)系研究.
近年來隨著分子生物學(xué)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅速發(fā)展，使得開發(fā)新藥的技術(shù)路線發(fā)生了重大變革。國際上越來越多的研究機(jī)構(gòu)在新抗腫瘤藥物的開發(fā)中使用計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)，它大大加快了新藥設(shè)計(jì)的速度，節(jié)省了創(chuàng)制新藥工作的人力和物力，使藥物學(xué)家能夠以理論作指導(dǎo)，有目的地開發(fā)新藥。計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)主要分兩種情況：一種是在受體結(jié)構(gòu)已知的情況下，采用生成與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的配體的方法來尋找新藥物；另一種是在受體結(jié)構(gòu)未知的情況下，采用對(duì)一組具有類似活性的化合物建立定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系，在此模型基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾來預(yù)測(cè)生成新的化合物。
QSAR作為抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)研究中的一個(gè)重要計(jì)算方法和常用手段，在新藥的開發(fā)和研制過程中占據(jù)了重要位置。近半個(gè)世紀(jì)以來，QSAR研究對(duì)有機(jī)合成化學(xué)、藥物化學(xué)及藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展起了巨大的推動(dòng)作用，已經(jīng)成為研究物質(zhì)理化性質(zhì)與生物活性以尋求分子解釋的一個(gè)強(qiáng)有力工具。下面就定量活性結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究的一些常見方法作簡(jiǎn)要地介紹如下。
1、二維定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系方法(2D-QSAR)傳統(tǒng)的二維定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系方法很多，有Hansch法、基團(tuán)貢獻(xiàn)法和分子連接性指數(shù)法等[3]。
其中最為著名、應(yīng)用最為廣泛的是Hansch法。它假設(shè)同系列化合某些生物活性的變化是和它們某些可測(cè)量的物理化學(xué)性質(zhì)(疏水性、電性質(zhì)和空間立體性質(zhì)等)的變化相聯(lián)系的，并假定這些因子是彼此孤立的，采用多重自由能相關(guān)法，借助多重線性回歸等統(tǒng)計(jì)方法就可以得到定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系模型。
基團(tuán)貢獻(xiàn)法是Free-Wilson在對(duì)有機(jī)物亞結(jié)構(gòu)信息和生物毒性的相關(guān)研究基礎(chǔ)上建立的一種方法。這種模式認(rèn)為有機(jī)物與受體間的毒性效應(yīng)是該有機(jī)物特定位置上不同取代基團(tuán)毒性貢獻(xiàn)的加和。Free-Wilson法僅適用于具有相同母體結(jié)構(gòu)的有機(jī)物，常被用來對(duì)有機(jī)物進(jìn)行毒性初評(píng)。
分子連接性指數(shù)法(Molecularconnectiveindex，MCI)是由Kier和Hall提出的。它是根據(jù)分子中各個(gè)骨架原子排列或相連接的方式來描述分子的結(jié)構(gòu)性質(zhì)。MCI是一種拓?fù)鋵W(xué)參數(shù)，有零階項(xiàng)(0Xv)、易階項(xiàng)(1Xv)、二階項(xiàng)(2Xv)等等，可以根據(jù)分子的結(jié)構(gòu)式和原子的點(diǎn)價(jià)(δ)計(jì)算得到，與有機(jī)物的毒性數(shù)據(jù)有較好的相關(guān)性。MCI能較強(qiáng)地反映分子的立體結(jié)構(gòu)，但反映子電子結(jié)構(gòu)的能力較弱，因此缺乏明確的物理意義，但由于其具有方便、簡(jiǎn)單且不依賴于實(shí)驗(yàn)等優(yōu)點(diǎn)，近年來得到廣泛應(yīng)用和發(fā)展[4～8]。
2、三維定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系方法(3D-QSAR)隨著結(jié)構(gòu)活性關(guān)系理論和統(tǒng)計(jì)方法的進(jìn)一步發(fā)展，20世紀(jì)80年代，三維結(jié)構(gòu)信息被陸續(xù)引入到定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究中，即3D-QSAR。與2D-QSAR比較，3D-QSAR方法在物理化學(xué)上的意義更為明確，能間接反映藥物分子和靶點(diǎn)之間的非鍵相互作用特征。因此，近十多年來3D-QSAR方法得到了迅速的發(fā)展和廣泛的應(yīng)用，研究方法也很多[9]，比如分子形狀分(molecularshapeanalysis，MSA)，距離幾何方法(distancegeometry，DG，比較分子力場(chǎng)分析(comparativemolecularfieldanalysis，CoMFA)，比較分子相似因子分析(comparativemolecularsimilarityindicesanalysiCoMSIA)以及虛擬受體(phesudoreceptor)等方法。其中應(yīng)用最為廣泛的CoMFA方法。
3、隨著技術(shù)的發(fā)展和生產(chǎn)技術(shù)的進(jìn)步，又出現(xiàn)了一些先進(jìn)的方法來構(gòu)建QSAR模型，都具有很好的預(yù)測(cè)能力。其中又以啟發(fā)發(fā)（heuristicmethod，簡(jiǎn)稱HM），支持向量機(jī)（SupportVectorMachine，簡(jiǎn)稱SVM），基因表達(dá)式編程（GeneExpressionProgramming，簡(jiǎn)稱GEP）比較常見。支持向量機(jī)（SupportVectorMachine）是Vapnik[10]等人根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)理論提出的一種新的通用學(xué)習(xí)方法，它是建立在統(tǒng)計(jì)學(xué)理論的VC維理論和結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)最小原理基礎(chǔ)上的，能較好地解決小樣本、非線性、高維數(shù)等實(shí)際問題[11-12]，已成功地應(yīng)用于分類、函數(shù)逼近和時(shí)間序列預(yù)測(cè)等方面[13-15]；基因表達(dá)式編程（GEP）是基于生物學(xué)遺傳思想，保持了生物學(xué)的特性，具有良好的結(jié)果重現(xiàn)性，同時(shí)也能夠進(jìn)行“遺傳變異”控制，最終能獲得可靠的實(shí)驗(yàn)效果。
三、主要研究?jī)?nèi)容
1、查閱中外文文獻(xiàn)選取數(shù)據(jù)來源。
2、理化參數(shù)與結(jié)構(gòu)參數(shù)的計(jì)算。
3、具體的結(jié)構(gòu)參數(shù)的分析。
4、SVM與GEP的方法研究。
5、定量結(jié)構(gòu)關(guān)系式的建立。
6、定量結(jié)構(gòu)關(guān)系式的驗(yàn)證。
7、得出結(jié)論和總結(jié)。
四、論文工作計(jì)劃
3月中旬—4月初：選題。
4月初—4月底：查閱資料，熟悉實(shí)驗(yàn)原理及方法，準(zhǔn)備開題報(bào)告。
5月10日：開題。
5月初日—5月底日：進(jìn)行畢業(yè)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，記錄數(shù)據(jù)，撰寫論文。
6月初日—6月中旬日：進(jìn)行畢業(yè)論文答辯。
五、參考文獻(xiàn)
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參考范文：
提高醫(yī)學(xué)研究生科研課題開題報(bào)告質(zhì)量的探索
摘要：目前我國醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)位研究生的學(xué)位論文的質(zhì)量堪憂，尤其在創(chuàng)新性方面存在嚴(yán)重不足，把關(guān)研究生的開題報(bào)告是高質(zhì)量學(xué)術(shù)論文的重要保證。針對(duì)提高研究生創(chuàng)新性，保證醫(yī)學(xué)研究生開題報(bào)告質(zhì)量，本文詳細(xì)討論我院如何在加強(qiáng)多環(huán)節(jié)質(zhì)量控制以及人才與制度管理方面，有效培養(yǎng)研究生的科研創(chuàng)新能力，以期對(duì)培養(yǎng)創(chuàng)新型醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)位研究生獻(xiàn)計(jì)獻(xiàn)策。
關(guān)鍵詞：醫(yī)學(xué)科學(xué)學(xué)位；研究生；開題報(bào)告；創(chuàng)新能力
中圖分類號(hào)：G643.0文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1674-9324（2014）44-0140-03
進(jìn)入21世紀(jì)，我國作為一個(gè)發(fā)展中大國，迫切需要加快科學(xué)技術(shù)發(fā)展，《國家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006—2020）》中明確指出：要用15年的時(shí)間實(shí)現(xiàn)我國進(jìn)入創(chuàng)新型國家行列的目標(biāo)。高素質(zhì)、高質(zhì)量科研型研究生培養(yǎng)是高等教育改革的一個(gè)重要方面，是高校深化自主創(chuàng)新和向社會(huì)輸送創(chuàng)新人才的突破口。研究生科研能力的培養(yǎng)并非是一蹴而成的，而是一個(gè)循序漸進(jìn)的長(zhǎng)期過程，貫穿整個(gè)醫(yī)學(xué)研究生臨床和科研的實(shí)踐，是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)和系統(tǒng)工程。隨著社會(huì)的發(fā)展和醫(yī)學(xué)研究的深入，越來越多的醫(yī)學(xué)難題涌現(xiàn)，因此迫切需要培養(yǎng)出更多的醫(yī)學(xué)創(chuàng)新型人才來解決一系列的醫(yī)學(xué)難題。為了培養(yǎng)高素質(zhì)、高創(chuàng)新型醫(yī)學(xué)研究生，我院在研究生培養(yǎng)教育方面進(jìn)行了不懈的努力，在研究生培養(yǎng)的多個(gè)環(huán)節(jié)，開展了有效的、可操作性的控制和管理，本文將著重在我院對(duì)醫(yī)學(xué)研究生開題過程中的質(zhì)量控制和管理方面的措施和成效進(jìn)行探討。
一、發(fā)揮研究生導(dǎo)師為主導(dǎo)、導(dǎo)師指導(dǎo)小組監(jiān)督的綜合培養(yǎng)優(yōu)勢(shì)提高研究生開題報(bào)告質(zhì)量
研究生開題報(bào)告是研究生科研開展的起點(diǎn)，是高質(zhì)量學(xué)術(shù)論文的前提保障，在研究生教育中起承上啟下的作用，是研究生創(chuàng)新能力培養(yǎng)的關(guān)鍵。對(duì)研究生開題報(bào)告進(jìn)行高質(zhì)量的指導(dǎo)和管理，有利于研究生理清研究思路、明確研究方向、把握研究重點(diǎn)、熟悉研究方法，是成功完成科研課題的前提基礎(chǔ)。在醫(yī)學(xué)研究生的培養(yǎng)教育方面，我院實(shí)施以導(dǎo)師制為主，以其他手段為輔的綜合培養(yǎng)模式，旨在提高研究生的教育質(zhì)量。導(dǎo)師的榜樣作用和影響力對(duì)學(xué)生來說是最直接也是最深遠(yuǎn)的，其思想意識(shí)、精神風(fēng)貌以及科學(xué)作風(fēng)無時(shí)無刻影響著學(xué)生，其學(xué)術(shù)精神和道德風(fēng)范在很大程度上決定了學(xué)生的培養(yǎng)質(zhì)量，在研究生教育指導(dǎo)中起著主導(dǎo)性作用。研究生作為新手，在科研課題的選擇方面往往把握不住專業(yè)的方向及研究重點(diǎn)，導(dǎo)師自己的科研優(yōu)勢(shì)和學(xué)術(shù)特色，及其在研究領(lǐng)域取得的有特色、有價(jià)值的學(xué)術(shù)成果能有效地幫助研究生把握本研究領(lǐng)域的重點(diǎn)，啟發(fā)其發(fā)現(xiàn)提出新問題，并針對(duì)科學(xué)問題進(jìn)行著實(shí)有效的可行性分析。因此，研究生導(dǎo)師在研究生教育上具有主導(dǎo)性和不可替代的作用，建立一支高專業(yè)水平、責(zé)任心強(qiáng)的導(dǎo)師隊(duì)伍是高水平研究生教育的基本保障。我院堅(jiān)持嚴(yán)格的導(dǎo)師遴選和考核制度，支持獎(jiǎng)勵(lì)導(dǎo)師個(gè)人的專業(yè)水平的提升，并重視加強(qiáng)人才梯隊(duì)建設(shè)，加強(qiáng)人才引進(jìn)的力度，不斷提升和充實(shí)我院的研究生導(dǎo)師隊(duì)伍。在教育理念方面，我們提倡“因材施教”，以學(xué)生為中心的教育理念，根據(jù)學(xué)生的個(gè)性、興趣、專業(yè)學(xué)術(shù)背景及思維方式，制定個(gè)性化的培養(yǎng)方案，在培養(yǎng)過程中，導(dǎo)師將學(xué)生放在主體地位，尊重其思想，鼓勵(lì)其敢于懷疑，為其盡可能地提供發(fā)表自己見解的機(jī)會(huì)，鼓勵(lì)和激發(fā)其創(chuàng)新激情。除了研究生本人的導(dǎo)師，我院利用研究院的平臺(tái)，組織相關(guān)專業(yè)副教授以上職稱的導(dǎo)師組成導(dǎo)師指導(dǎo)小組，固定每周開放咨詢時(shí)間，保證了研究生多渠道的溝通方式，并以此避免研究生導(dǎo)師因?yàn)榻虒W(xué)及其他工作安排不能及時(shí)和學(xué)生溝通時(shí)，研究生可以向?qū)熤笇?dǎo)小組中的其他老師咨詢和討論，使其在學(xué)術(shù)及科研中的問題得以及時(shí)有效的解決，并且研究生通過同不同研究方向的老師進(jìn)行探討的過程中，其科研思路可以得以拓展，有助于創(chuàng)造性科學(xué)問題的發(fā)現(xiàn)。
二、營造濃厚的學(xué)術(shù)氛圍加強(qiáng)研究生相互監(jiān)督激勵(lì)環(huán)境的營造
營造濃厚的學(xué)術(shù)氛圍和創(chuàng)新氛圍是培養(yǎng)研究生創(chuàng)新能力的必不可少的保障條件。為了培養(yǎng)研究生的科研態(tài)度和科研精神，營造學(xué)術(shù)研究氛圍，幫助研究生更好地融入科研環(huán)境，我院定期舉辦學(xué)術(shù)講座，每月一次知名專家大講座，讓研究生能有機(jī)會(huì)與專家及大師們面對(duì)面的交流，感受學(xué)術(shù)大師們嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)術(shù)風(fēng)范和勇于探索的學(xué)術(shù)精神，開闊眼界，啟發(fā)科研靈感，激發(fā)科研的熱情，學(xué)術(shù)報(bào)告中學(xué)科及交叉學(xué)科的前沿信息的傳遞，能有效促進(jìn)學(xué)生垂直性思維與發(fā)散性思維、直覺思維與邏輯思維的有機(jī)融合，激發(fā)其科研創(chuàng)新性。針對(duì)全院研究生，我們舉行每周一次的研究生科研學(xué)習(xí)論壇，由研究生根據(jù)專業(yè)領(lǐng)域的前沿知識(shí)技術(shù)進(jìn)行學(xué)習(xí)報(bào)道，引導(dǎo)學(xué)生檢索本領(lǐng)域在國內(nèi)外的前沿發(fā)展，激發(fā)他們對(duì)新知識(shí)的渴求，有利于研究生更快更好地熟悉把握專業(yè)方向與重點(diǎn)技術(shù)，提高其科研創(chuàng)造性；每?jī)芍芤淮窝芯可蒲姓n題報(bào)告進(jìn)展會(huì)，著重討論課題中遇見的難題及解決方案，這種由研究生為主題的學(xué)習(xí)論壇和科研報(bào)告，營造了研究生之間相互監(jiān)督激勵(lì)的環(huán)境，大大增進(jìn)了研究生之間的交流與合作，提高了科研的熱情性和主動(dòng)性。
三、設(shè)立各種基金多角度鼓勵(lì)科研創(chuàng)新
為了提高和激發(fā)研究生科研的積極性和創(chuàng)新性，增強(qiáng)其學(xué)習(xí)的主動(dòng)性和創(chuàng)造性，我院設(shè)立了各類研究生創(chuàng)新基金，鼓勵(lì)支持研究生參加學(xué)術(shù)活動(dòng)及學(xué)科競(jìng)賽，獎(jiǎng)勵(lì)學(xué)術(shù)論文的發(fā)表。我院為各種基金的申請(qǐng)制定了完善的申請(qǐng)程序和評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，保證了申請(qǐng)過程和評(píng)審過程的公開、公正和透明度，大大提高了研究生們的科研熱情。首先為了達(dá)到鼓勵(lì)刺激科研的目的，我們確立了明確的研究生科研基金立項(xiàng)的指導(dǎo)思想：鼓勵(lì)創(chuàng)新、力求精品、倡導(dǎo)國際性。鼓勵(lì)研究生在國際高水平雜志或重要國際學(xué)術(shù)會(huì)議上發(fā)表研究成果。鼓勵(lì)研究生自主創(chuàng)新、自由探索、不限制選題范圍，對(duì)其成果不求大，但求新、求深、求獨(dú)創(chuàng)。在資助形式上根據(jù)課題的大小，按重點(diǎn)項(xiàng)目1.5萬元，一般項(xiàng)目0.75萬元的形式予于資助，資助基金正式立項(xiàng)后一次性撥付方式發(fā)放。基金申請(qǐng)面對(duì)我院一二年級(jí)全日制所有研究生，每年9月開展申報(bào)，由專家委員會(huì)開展審批，我們確立了明確的評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)，以確?；鹕暾?qǐng)的公正和透明度：（1）選題為本學(xué)科前沿，有重要的理論意義或現(xiàn)實(shí)意義；（2）前期工作基礎(chǔ)好，已取得階段性成果，特色鮮明；（3）在理論或方法上有創(chuàng)新，達(dá)到國內(nèi)或國際同類學(xué)科先進(jìn)水平，預(yù)期成果具有較好的社會(huì)效益或應(yīng)用前景；（4）可望取得突破性成果或有望成為省級(jí)（含省級(jí)）以上優(yōu)秀博士、碩士學(xué)位論文的課題。經(jīng)批準(zhǔn)立項(xiàng)的項(xiàng)目需在第二年12月30日之前結(jié)題。為了確保課題的順利進(jìn)展完結(jié)，在第二年5月，對(duì)所有開展項(xiàng)目進(jìn)行統(tǒng)一中期考核。以上措施在管理制度上確保了研究生課題的順利進(jìn)展、科研基金的有效利用。自我院研究生科研基金實(shí)施4年以來，有效地促進(jìn)了研究生科研創(chuàng)新性，提高了研究生科研熱情。
四、完善細(xì)化研究生科研課題開題的制度化管理
創(chuàng)新性的實(shí)現(xiàn)，不僅要有創(chuàng)新素質(zhì)的人才，還需要合理有效的管理制度。以往管理部門、導(dǎo)師、研究生三者均不同程度地存在著思想重視不夠的問題，一定程度上視“開題報(bào)告為形式”，認(rèn)為研究生培養(yǎng)質(zhì)量的高低、能否順利畢業(yè)關(guān)鍵看其論文情況，把開題報(bào)告與論文人為隔離開來，使開題報(bào)告成為可有可無的東西，學(xué)生任意寫、導(dǎo)師輕易過；管理部門注重形式有，不管實(shí)際“有”，事后束之高閣，進(jìn)人檔案，因而造成了開題環(huán)節(jié)馬虎拖沓的現(xiàn)象。沒有起到研究生開題報(bào)告真正的指導(dǎo)性功能。為培養(yǎng)創(chuàng)新性人才，針對(duì)研究生開題中存在的問題，我院高度重視研究生開題報(bào)告，規(guī)范制度化管理，針對(duì)研究生的開題報(bào)告，我院規(guī)范了開題報(bào)告文本，實(shí)施統(tǒng)一集中報(bào)告的方式。我們要求《開題報(bào)告》有相對(duì)規(guī)范的文本格式，要表述的主要內(nèi)容包括：一是研究課題選題的背景、理由及研究的意義；二是國內(nèi)外關(guān)于該課題的研究現(xiàn)狀及趨勢(shì)；三是本人的研究工作計(jì)劃，包括研究目標(biāo)、內(nèi)容、擬解決的關(guān)鍵問題、創(chuàng)新或特色、擬采取的研究方案與技術(shù)路線等；四是論文預(yù)期達(dá)到的研究目標(biāo)；五是研究基礎(chǔ)與論文撰寫的進(jìn)度安排；六是主要參考文獻(xiàn)目錄，包括中英文文獻(xiàn)。在進(jìn)行開題報(bào)告時(shí)，我院組織我院的學(xué)術(shù)委員會(huì)組成評(píng)審專家組，根據(jù)我們制定的開題報(bào)告評(píng)分表，專家們對(duì)每位研究生的開題報(bào)告的各個(gè)部分進(jìn)行分析打分，著重審查研究生科研課題的選題、創(chuàng)新性、設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)處理、可行性分析及科研經(jīng)費(fèi)預(yù)算，并針對(duì)研究生開題中存在的不足處，提出合理意見和建議。對(duì)于打分表分?jǐn)?shù)不及60分者，限期修改，擇期進(jìn)行二次報(bào)告會(huì)，直至通過為止。通過專家組成員的評(píng)審，能夠幫助研究生提高課題設(shè)計(jì)的水平與層次，加強(qiáng)了對(duì)科研課題設(shè)計(jì)的質(zhì)量控制，促進(jìn)了研究生科研綜合能力與素質(zhì)的提升，避免了研究生在科研過程中出現(xiàn)不必要的問題和坎坷，少走彎路。在我院對(duì)研究生開題實(shí)施規(guī)范管理，并建立開題審查長(zhǎng)效機(jī)制以來，提高了研究生和導(dǎo)師的思想重視程度，能夠使研究生在導(dǎo)師指導(dǎo)下按時(shí)完成科研課題選題與設(shè)計(jì)，并根據(jù)審查反饋結(jié)果有針對(duì)地進(jìn)行修改和完善，并將審查結(jié)果與研究生學(xué)位申請(qǐng)、導(dǎo)師資格認(rèn)定等掛鉤，強(qiáng)化了制度約束，提高了教學(xué)雙方的思想重視程度，改變了以往研究生開題環(huán)節(jié)馬虎拖沓的現(xiàn)象，顯著提高了課題的研究效率、節(jié)約時(shí)間與資源。把研究生報(bào)告納入整個(gè)研究生培養(yǎng)質(zhì)量保障體系中，我院通過管理者、導(dǎo)師、研究生的齊抓共管，養(yǎng)成嚴(yán)格遵守開題報(bào)告制度，從而使開題報(bào)告制度在研究生培養(yǎng)環(huán)節(jié)發(fā)揮實(shí)質(zhì)性功能的指導(dǎo)作用，大幅提高了近年來研究生論文質(zhì)量水平。
開題報(bào)告是研究生教育中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，也是研究生科研能力與學(xué)術(shù)論文撰寫能力的有效實(shí)踐活動(dòng)。作為研究生教育管理部門，在實(shí)踐中不懈的努力、動(dòng)態(tài)地調(diào)整管理模式，我院在教育實(shí)踐中總結(jié)發(fā)現(xiàn)發(fā)揮研究生導(dǎo)師為主導(dǎo)、導(dǎo)師指導(dǎo)小組監(jiān)督的綜合培養(yǎng)優(yōu)勢(shì)能大大提高研究生開題報(bào)告質(zhì)量；營造濃厚的學(xué)術(shù)氛圍和研究生相互監(jiān)督激勵(lì)環(huán)境以及建立創(chuàng)新性基金等措舉，能極大地促進(jìn)研究生科研的主動(dòng)性和創(chuàng)新性；完善細(xì)化研究生科研課題開題的制度化管理更是保證了高質(zhì)量研究生開題報(bào)告的順利實(shí)施和完成。隨著我國研究生培養(yǎng)教育質(zhì)量問題的日益凸現(xiàn)，在制度和管理方面，必須加強(qiáng)各個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制，積極做好引導(dǎo)工作，確立明確的創(chuàng)新型人才的培養(yǎng)目標(biāo)，構(gòu)建科學(xué)的培養(yǎng)模式，營造適宜創(chuàng)新素質(zhì)發(fā)展的環(huán)境，才能大大地促進(jìn)創(chuàng)新型醫(yī)學(xué)人才的培養(yǎng)與成長(zhǎng)。
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基金項(xiàng)目：重慶市研究生教育教學(xué)改革研究項(xiàng)目（編號(hào)：YJG110319）
通訊作者：于超，重慶醫(yī)科大學(xué)教授。
依諾沙星是第3代喹諾酮類抗生素,屬殺菌劑，通過作用于細(xì)菌DNA螺旋酶的A亞單位，抑制DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡，其抗菌廣譜，尤其對(duì)需氧革蘭陰性桿菌抗菌活性高，對(duì)青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、產(chǎn)酶流感嗜血桿菌和莫拉菌屬均具有高度抗菌活性，對(duì)沙眼衣原體、支原體、軍團(tuán)菌具有良好抗微生物作用，對(duì)結(jié)核桿菌和非典型分枝桿菌也有抗菌活性。因此，依諾沙星制劑現(xiàn)在臨床上應(yīng)用較為廣泛，不良反應(yīng)也常有發(fā)生，本文總結(jié)了近幾年的相關(guān)報(bào)道，以供臨床參考。
1過敏反應(yīng)
高錦娟等［1］報(bào)道，例1，患者女，24歲，診斷為支氣管炎，予葡萄糖酸依諾沙星注射液0.2g/100ml靜脈滴注，5min后患者感到心悸、胸悶、針眼處刺痛，自針眼起上行一段為20cm血栓性靜脈炎，手臂皮膚見紅色皮疹。立即停藥，約30min后患者無胸悶、心悸，癥狀緩解，血栓性靜脈炎逐漸消失。例2，患者女，26歲，臨床診斷為扁桃體炎，予青霉素G鈉(皮試陰性)480萬U+5%葡萄糖500ml，1次/d，和葡萄糖酸依諾沙星注射液0.2g/100ml，1次/d。靜脈點(diǎn)滴青霉素完畢后，繼續(xù)點(diǎn)滴葡萄糖酸依諾沙星注射液約50ml時(shí)，患者感到心悸、胸悶、針眼處刺痛，自針眼起上行一段為20cm血栓性靜脈炎，手臂皮膚見紅色皮疹。立即停藥，約30min后患者癥狀緩解，血栓性靜脈炎逐漸消失。
2過敏性休克
李俊山等［2］報(bào)道，患者男性，34歲，因腹痛、腹瀉伴惡心、嘔吐入院。經(jīng)檢查診斷為急性胃腸炎，給予靜脈滴注葡萄糖酸依諾沙星注射液100ml∶0.2g，約10min，患者即訴皮膚瘙癢、頭暈、胸悶、心慌，隨之面色蒼白，意識(shí)模糊，測(cè)血壓60/40mmHg，考慮為依諾沙星過敏性休克，立即停藥，鼻導(dǎo)管吸氧，給予0.1%腎上腺素注射液0.5ml肌肉注射，地塞米松注射液10mg，多巴胺注射液40mg加5%葡萄糖注射液500ml靜脈滴注，經(jīng)綜合搶救約15min后，患者意識(shí)恢復(fù)，血壓升至110/70mmHg，臉色開始紅潤，呼吸平穩(wěn)，觀察1h，患者神志清楚，無頭暈、頭痛癥狀，繼續(xù)按常規(guī)改用其他藥物治療，未見異常。
3泌尿系統(tǒng)反應(yīng)
徐雯宇［3］報(bào)道，患者女，53歲，因急性腸炎就診，給予葡萄糖酸依諾沙星注射液200mg，靜脈滴注，1次/d，輸注2次后，尿液呈洗肉水樣。復(fù)診尿常規(guī)：白細(xì)胞(-)，紅細(xì)胞(+)，自述未用其他藥物，已往無泌尿系統(tǒng)疾病及相關(guān)癥狀。囑停藥，2天后，患者自覺血尿好轉(zhuǎn)，急性腸炎未愈，又用葡萄糖酸依諾沙星注射液200mg滴注，5h后尿液顯血色，再次來我院診治，尿常規(guī)：白細(xì)胞(-)，紅細(xì)胞(+++)，B超檢查泌尿系統(tǒng)未見明顯異常，囑咐患者臥床休息，并給予酚磺乙胺注射液0.25g，肌肉注射，2次/d，卡巴克絡(luò)(安絡(luò)血)注射液10mg，肌肉注射，2次/d，3天后，血尿消失，1周后，尿常規(guī)正常。
4消化道反應(yīng)
蔣迎九等［4］報(bào)道，患者男，42歲，因反復(fù)右側(cè)自發(fā)性氣胸行肺大皰結(jié)扎術(shù)，術(shù)后第4天，予依諾沙星0.4g口服，2次/d，預(yù)防感染。首次服藥后約40min，患者述上腹部持續(xù)性燒灼樣脹痛，隨即出現(xiàn)惡心、嘔吐咖啡樣胃內(nèi)容物100ml～150ml，既往無反酸、噯氣、黑便史。體檢：生命體征平穩(wěn)，劍突下壓痛、無反跳痛、腸鳴音活躍。輔助檢查：糞隱血試驗(yàn)(+++)，血常規(guī)、肝功能、腎功能正常。予禁食、補(bǔ)液、抑酸等處理，并改用羥氨芐舒巴坦靜脈滴注預(yù)防感染，5h后，患者上述癥狀完全消失。術(shù)后第5天，糞隱血試驗(yàn)(±)，恢復(fù)進(jìn)食，第6天再予服用依諾沙星，30min后上述癥狀再次發(fā)作并嘔吐咖啡樣胃內(nèi)容物約60ml，靜脈推注抑酸藥后立即行纖維胃鏡檢查，見胃黏膜呈漫性充血、水腫改變，鄰近胃竇區(qū)域殘留有少許血跡，未見明顯出血點(diǎn)，亦未見潰瘍及腫物。囑患者此后禁服依諾沙星，并繼續(xù)予以對(duì)癥等治療，痊愈出院。隨訪18個(gè)月，未出現(xiàn)上消化道出血。
5神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)
王燕萍等［5］報(bào)道，患者男，65歲，因咳嗽，痰中帶血2個(gè)月來院就診，診斷為支氣管感染，支氣管擴(kuò)張。給予魚腥草片0.9g，3次/d；依諾沙星0.2g，2次/d。當(dāng)晚空腹服藥1次后，患者煩躁、多語、坐立不安、失眠、惡心、嘔吐。追問病史，家屬訴患者30年前有精神病史，曾住精神病院予以治療?；颊咴啻畏敏~腥草片無異常反應(yīng)，本次僅晚上空腹服依諾沙星1次，即出現(xiàn)上述癥狀，確定系服依諾沙星所致。程書權(quán)等［6］報(bào)道，患者女，20歲，因持續(xù)發(fā)熱39.5℃～40.0℃3d而入院，血培養(yǎng)傷寒桿菌生長(zhǎng)，對(duì)喹諾酮類、頭孢唑啉、丁胺卡那霉素敏感。2天后口服依諾沙星0.4g，3次/d，次日感覺惡心、食欲不振。第3天訴陣發(fā)性頭部隱痛，伴有頭暈、夜間失眠，第4天用依諾沙星總量達(dá)4.8g時(shí)呈現(xiàn)劇烈頭痛，以額部、頂部為著，持續(xù)脹痛，難以忍受，患者煩躁不安、哭泣、以手擊額部。肌肉注射安定10mg、胃復(fù)安10mg、氫溴酸東莨菪堿0.6mg，仍難以安靜。予復(fù)方甘露醇250ml靜脈推注后頭痛明顯減輕，但2h后又逐漸加劇，伴有頭暈、惡心、嘔吐1次，相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)異常。當(dāng)夜患者不止、躁動(dòng)不眠、精神興奮、不能自主。經(jīng)靜脈點(diǎn)滴5%碳酸氫鈉250ml后頭痛緩解，入眠2h后惡夢(mèng)不止而驚醒，頭痛又趨加劇經(jīng)復(fù)方甘露醇250ml靜脈推注后安靜入眠。第5天上午疑及藥物不良反應(yīng)，遂停用依諾沙星。當(dāng)天下午頭痛未再加劇，至夜間亦可入眠，后頭痛消失，未再出現(xiàn)。為確認(rèn)藥物不良反應(yīng)，5天后在嚴(yán)密觀察下再次予依諾沙星，用量同前。服藥2天后當(dāng)夜出現(xiàn)失眠、急噪、頭暈、頭痛，次日停藥觀察，上述癥狀于6h后逐漸消退。
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［4］蔣迎九，李朝先，向小勇.依諾沙星致上消化道出血1例［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2002，21(10)：683.
攻略1 醫(yī)學(xué)論文的基本要求
1.1 創(chuàng)新性 醫(yī)學(xué)論文的創(chuàng)新性是指文章要有新意,要發(fā)展醫(yī)學(xué)成就,破解醫(yī)學(xué)問題。醫(yī)學(xué)論文有無創(chuàng)新,選題是關(guān)鍵。選題創(chuàng)新是醫(yī)學(xué)論文寫作的靈魂,是衡量醫(yī)學(xué)論文價(jià)值的重要標(biāo)準(zhǔn)?？审w現(xiàn)在:①理論方面的選題應(yīng)有創(chuàng)新見解,既要反映作者在某些理論方面的獨(dú)創(chuàng)見解,又要提出這些見解的依據(jù);②應(yīng)用方面的選題應(yīng)有創(chuàng)新技術(shù)等,也就是要寫出新發(fā)明、新技術(shù)、新產(chǎn)品、新設(shè)備的關(guān)鍵,或揭示原有技術(shù)移植到新的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的效果;③創(chuàng)新性還包括研究方法方面的改進(jìn)或突破。
1.2 可行性 所謂選題的可行性,是指能夠充分發(fā)揮作者的綜合條件和可以勝任及如期完成醫(yī)學(xué)論文寫作的把握程度。選題切忌好高鶩遠(yuǎn),脫離實(shí)際,但也不應(yīng)過低,影響主客觀的正常發(fā)揮,降低了醫(yī)學(xué)論文的水平。影響選題的可行性因素有:①主觀條件,包括作者知識(shí)素質(zhì)結(jié)構(gòu)、研究能力、技術(shù)水平及特長(zhǎng)和興趣等;②客觀條件,包括經(jīng)費(fèi)、資料、時(shí)間、設(shè)備等。
1.3 實(shí)用性 撰寫醫(yī)學(xué)論文的目的是為了交流及應(yīng)用。要從實(shí)際出發(fā),選擇夠指導(dǎo)科研、指導(dǎo)臨床、造福人類的主題,因此,選題的實(shí)用性尤為重要。
1.4 科學(xué)性 醫(yī)學(xué)論文是臨床和醫(yī)學(xué)科學(xué)研究工作的客觀反映,其寫作的具體內(nèi)容應(yīng)該是取材客觀真實(shí)、主題揭示本質(zhì)、科研設(shè)計(jì)合理、論證科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、表達(dá)邏輯性強(qiáng)、經(jīng)過實(shí)踐檢驗(yàn)。所以,嚴(yán)格遵守選題的科學(xué)性原則,是醫(yī)學(xué)論文寫作的生命。
1.5 前瞻性 要選擇有研究?jī)r(jià)值及發(fā)展前途的主題,應(yīng)積極開發(fā)研究新領(lǐng)域、新學(xué)科和新理論。
攻略2 選題的基本方法
2.1 根據(jù)課題研究的結(jié)論來確定主題 這是常用的方法,可分為:①以科研的結(jié)論或部分結(jié)論作為醫(yī)學(xué)論文的主題;②科研結(jié)果與開題時(shí)預(yù)測(cè)不一致,待查出原因后,再尋找主題;③科研達(dá)不到預(yù)期結(jié)果,可總結(jié)經(jīng)驗(yàn),從反面挖掘主題。
2.2 在科研過程中選題 醫(yī)學(xué)科研的過程中,有時(shí)會(huì)出現(xiàn)意外的現(xiàn)象或問題,作者如果能夠細(xì)心觀察、及時(shí)發(fā)現(xiàn),可以在這些偶然中獲得新的選題。
2.3 在臨床實(shí)踐中選題 臨床工作是醫(yī)學(xué)論文寫作取之不盡的源泉,作者在臨床中會(huì)經(jīng)常遇到許多需要解決的實(shí)際應(yīng)用問題或理論問題,對(duì)此,只要從本學(xué)科實(shí)際出發(fā),用心思考,會(huì)從中產(chǎn)生很多好的主題。其包括:①探討發(fā)病機(jī)制與預(yù)后情況;②分析臨床癥狀與表現(xiàn);③研究診斷方法和治療方法;④疾病的多因素分析等。
2.4 從文獻(xiàn)資料中選題 醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)是人們長(zhǎng)期積累的寶貴財(cái)富,是醫(yī)學(xué)論文選題的重要來源。閱讀最新文獻(xiàn)資料,可以了解當(dāng)前醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的進(jìn)展情況,開拓思路、激發(fā)靈感,從而挖掘提煉出好的醫(yī)學(xué)論文主題。
攻略3 醫(yī)學(xué)論文的一般體裁
3.1 實(shí)驗(yàn)研究 一般為病因、病理、生理、生化、藥理、生物、寄生蟲和流行病學(xué)等實(shí)驗(yàn)研究。主要包括:①對(duì)各種動(dòng)物進(jìn)行藥理、毒理實(shí)驗(yàn),外科手術(shù)實(shí)驗(yàn);②對(duì)某種疾病的病原或病因的體外實(shí)驗(yàn);③某些藥物的抗癌、抗菌、抗寄生蟲實(shí)驗(yàn);④消毒、殺蟲和滅菌的實(shí)驗(yàn)。
3.2 臨床分析 對(duì)臨床上某種疾病病例(百例以上為佳)的病因、臨床表現(xiàn)、分型、治療方法和療效觀察等進(jìn)行分析、討論,總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn),并提出新建議、新見解,以提高臨床療效。
3.3 療效觀察 指使用某種新藥、新療法治療某種疾病,對(duì)治療的方法、效果、劑量、療程及不良反應(yīng)等進(jìn)行觀察、研究,或設(shè)立對(duì)照組對(duì)新舊藥物或療法的療效進(jìn)行比較,對(duì)比療效的高低、療法的優(yōu)劣、不良反應(yīng)的種類及程度,并對(duì)是否適于推廣應(yīng)用提出評(píng)價(jià)意見。
3.4 病例報(bào)告 主要報(bào)告罕見病及疑難重癥;雖然曾有少數(shù)類似報(bào)道但尚有重復(fù)驗(yàn)證或加深認(rèn)識(shí)的必要。
3.5 病例(理)討論 臨床病例討論主要是對(duì)某些疑難、復(fù)雜、易于誤診誤治的病例,在診斷和治療方面進(jìn)行集體討論,以求得正確的診斷和有效的治療。臨床病理討論則以對(duì)少見或疑難疾病的病理檢查、診斷及相關(guān)討論為主。
3.6 調(diào)查報(bào)告 在一定范圍的人群里,不施加人工處理因素,對(duì)某一疾病(傳染病、流行病、職業(yè)病、地方病等)的發(fā)病情況、發(fā)病因素、病理、防治方法及其效果進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究,給予評(píng)價(jià),并對(duì)防治方案等提出建議。
保留喉功能或恢復(fù)喉功能的各種類型喉部分切 除術(shù)是喉、下咽部手術(shù)的主流，但臨床上喉癌、下咽癌治療后局部復(fù)發(fā)和頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不少見。為探 討其復(fù)發(fā)的相關(guān)因素及提高治療效果，改善患者的 生活質(zhì)量，現(xiàn)回顧分析我院及山東大學(xué)齊魯醫(yī)院6 年間收治的復(fù)發(fā)性喉癌的臨床資料。
1.資料與方法
1. 1臨床資料1995年1月至2001年1月收治復(fù)發(fā)性喉 癌、下咽癌98例。男83例，女15例，35 ~ 76歲，平均53. 4歲。原發(fā)腫瘤從首次治療到確診復(fù)發(fā)為4個(gè)月至9年，平均 17個(gè)月（圖1)(本文圖見封三）原發(fā)腫瘤分期見表1。
1.2再手術(shù)治療采取單純根治性頸清掃23例。全喉或 全下咽切除術(shù)45例，并常規(guī)行患側(cè)改良根治性頸清掃術(shù)及 健側(cè)選擇性頸清掃術(shù)，修復(fù)方法為食管內(nèi)翻剝脫+胃上提咽 胃吻合術(shù)15例，下咽癌切除+結(jié)腸上徙代下咽食管術(shù)2 例。因頸部術(shù)后組織缺損較大，其中行胸大肌?。ㄆぃ┌晷扪a(bǔ) 術(shù)29例。
1. 3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用SPSS12.0軟件包，組間用 t檢驗(yàn)，生存率采用Kaplan^ Meier chart。
2.結(jié)果
術(shù)后出現(xiàn)切口感染延期愈合31例，咽瘺9例， 經(jīng)抗感染以及局部換藥處理6例咽瘺自行愈合，僅 3例手術(shù)修補(bǔ)并獲成功，手術(shù)期無死亡病例。隨訪3 年死亡45例，失訪11例，隨訪率88. 78%。失訪 按死亡計(jì)算。喉癌手術(shù)后1年、3年生存率分別為 96.10%、33.33 %,下咽癌手術(shù)后1年、3年生存率 分別為64.71 %和5. 88%而單純放療或姑息治療 1年及3年的生存率僅為10%和0%。
3.討論
喉部分切除術(shù)后復(fù)發(fā)喉部分切除術(shù)因盡可 能地保留或重建了喉發(fā)聲功能并且可解除帶氣管套 管的痛苦，是目前喉癌手術(shù)研究的熱點(diǎn)，但治療后腫 瘤復(fù)發(fā)臨床并不少見，其原因復(fù)雜，可能與腫瘤殘 存、種植、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)式選擇有關(guān)[1]。喉部分切 除術(shù)適應(yīng)證的選擇對(duì)手術(shù)效果至關(guān)重要，手術(shù)前利 用各種檢查手段，包括內(nèi)窺鏡及各種影像學(xué)方法來 確定病變范圍，結(jié)合手術(shù)所見，選擇合適的喉部分切 除術(shù)式，才能在完整切除腫瘤的前提下，保留喉功 能。本組資料顯示，喉部分切除43例術(shù)后21例發(fā) 生喉內(nèi)局部復(fù)發(fā)，可能因過分強(qiáng)調(diào)保留組織重建喉 功能，以至切除范圍不足。聲門上型喉癌容易發(fā)生 頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后放療對(duì)于潛在的微小病灶可以 控制，但對(duì)患者就診時(shí)已經(jīng)可以查到腫大淋巴結(jié)者， N1到N3患者的放療效果均較差。我們對(duì)No患者 臨床觸診、影像學(xué)檢查等均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移者，聲門上喉 癌(T1、T2)常規(guī)行患側(cè)選擇性頸清掃術(shù)對(duì)T3和T4 則采用改良根治性頸清掃和對(duì)側(cè)選擇性頸清掃或改 良根治性頸清掃術(shù)。因此，根據(jù)病情正確選擇首次 治療方式對(duì)防止復(fù)發(fā)很重要，T 2期以上病例首先完 整切除腫瘤，T3、T4期病例選擇做喉部分切除術(shù)更 應(yīng)慎重，須依賴術(shù)中冰凍病理檢查以保證切緣足夠 安全。術(shù)前掌握手術(shù)方法技巧及適應(yīng)證是減少喉癌 術(shù)后復(fù)發(fā)的重要環(huán)節(jié)。從我們研究的結(jié)果得知，喉 部分切除術(shù)后再手術(shù)，也可取得較為滿意的結(jié)果，1 年、3年生存率分別為96. 10%、33. 33%與Wong 等報(bào)道的3年生存率相似，但與劉巍巍等的結(jié) 果相差較大（其5年生存率高達(dá)61.5 %)可能與病 例的選擇有關(guān)。
瘺孔復(fù)發(fā)癌瘺孔復(fù)發(fā)癌是全喉切除術(shù)后氣 管造瘺口癌復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為氣管造口周圍腫塊、肉芽、 潰瘍、反復(fù)出血，易誤認(rèn)為感染，延誤診斷。食管氣 管受累則表現(xiàn)為吞咽困難、呼吸困難，多在全喉切除 術(shù)后4 ~30個(gè)月內(nèi)發(fā)生[4。對(duì)于瘺孔復(fù)發(fā)癌，如不 及早行手術(shù)切除治療，患者多在短期內(nèi)死亡。單純 的姑息性放療和化療只適用于無法手術(shù)者。癌復(fù)發(fā) 因素很多，目前普遍認(rèn)為，可能與術(shù)前氣管切開，氣 管旁淋巴結(jié)隱性轉(zhuǎn)移，聲門下受侵，癌局部復(fù)發(fā)、局 部種植有關(guān)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，術(shù)前氣管切開增加造 瘺口復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)原因是脫落的瘤細(xì)胞種植于氣管造 瘺處新鮮肉芽組織的結(jié)果。另一重要因素是氣管旁 淋巴結(jié)隱性轉(zhuǎn)移，曾有學(xué)者提出，為去除氣管旁淋巴 結(jié)的隱性轉(zhuǎn)移應(yīng)行氣管旁淋巴結(jié)清掃術(shù)，以減少造 瘺口復(fù)發(fā)的可能性。氣管旁淋巴結(jié)不作為常規(guī)頸淋 巴結(jié)清掃的內(nèi)容，而它可以隱藏來自喉癌、下咽癌及 頸段食管癌的轉(zhuǎn)移。研究證實(shí)，聲門下喉癌受侵較 其它喉部位的腫瘤易出現(xiàn)造瘺口復(fù)發(fā)。對(duì)于術(shù)前原 發(fā)灶位于前聯(lián)合及聲門下區(qū)者，應(yīng)重視氣管旁淋巴 結(jié)清掃。Welsh等^5發(fā)現(xiàn)聲門上喉內(nèi)注射放射性 示蹤劑，不僅引流到同側(cè)中上頸淋巴結(jié)，而且對(duì)側(cè)中 上淋巴結(jié)內(nèi)亦有出現(xiàn)，再者在同側(cè)的甲狀腺和氣管 旁淋巴結(jié)也有出現(xiàn);聲門下喉內(nèi)注射放射性示蹤劑 時(shí)，在氣管旁淋巴結(jié)和甲狀腺內(nèi)表現(xiàn)明顯的聚集傾 向，從而為臨床上喉切除并甲狀腺葉和氣管旁淋巴 結(jié)切除提供了理論依據(jù)。癌復(fù)發(fā)患者多與頸部大血 管黏連，術(shù)中需結(jié)扎一側(cè)頸內(nèi)靜脈及頸外動(dòng)脈分支， 如何保護(hù)頸內(nèi)動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)靜脈不受損傷是手術(shù) 成功的關(guān)鍵[' CT或MRI、纖維氣管鏡和食管吞 鋇透視能明確病變的大小、范圍，與頸部大血管的關(guān) 系，有無縱隔及肺轉(zhuǎn)移，充分確定腫瘤范圍，CT、 MRI成像可以明確腫瘤在下頸部與上縱隔的擴(kuò)展 程度，從而為設(shè)計(jì)手術(shù)方案提供幫助。我們收集的 8例造瘺口復(fù)發(fā)癌患者，5例有聲門下受侵，2例氣 管旁淋巴結(jié)未清掃，且病例均為晚期癌癥。但手術(shù) 后仍取得較好的生存率，與喉部分切除術(shù)后再手術(shù) 差別不大。
3.3下咽癌術(shù)后復(fù)發(fā)由于下咽癌術(shù)后復(fù)發(fā)腫瘤 易累及喉、氣管或食管，引起氣道及食管阻塞以往 常用胃造瘺術(shù)或置鼻飼流質(zhì)對(duì)癥處理維持生命，給 患者帶來心理負(fù)擔(dān)，生存質(zhì)量明顯下降，在很短的時(shí) 間內(nèi)因并發(fā)癥和營養(yǎng)不良而死亡，即使放化療也效 果不佳。對(duì)于局部復(fù)發(fā)的患者，可能與腫瘤殘留、種 植有關(guān)，根據(jù)病變與食管及喉的情況，在完整切除腫 瘤的前提下，我們采用全喉全食管切除結(jié)腸上徙代 下咽重建的方法來挽救此類患者，取得了較為滿意 的效果，下咽癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率很高，且常常為雙側(cè) 性。我們的經(jīng)驗(yàn)是常規(guī)行患側(cè)改良根治性頸清掃和 對(duì)側(cè)選擇或改良根治性頸清掃，但術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 率仍很高，我們收集的下咽癌復(fù)發(fā)病例中，15例是 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3例位于乳突尖附近，6例位于鎖骨上 窩附近，健側(cè)有6例出現(xiàn)腫大的淋巴結(jié)(在外院行頸 淋巴結(jié)選擇性頸清掃或未行手術(shù)）而局部癌復(fù)發(fā) 較少，僅2例。可能是術(shù)后放療不能控制隱匿性淋 巴結(jié)。我們僅行腫大淋巴結(jié)及周圍脂肪結(jié)締組織切 除，但預(yù)后不佳，患者多在半年左右出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或 再次頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。1年和3年的生存率僅為 64.71 %和5.88%,預(yù)后比喉癌復(fù)發(fā)后手術(shù)治療效 果差，與非手術(shù)組生存率10 %和0 %相比，二者差異 有顯著性。
3.4再手術(shù)及修補(bǔ)方式復(fù)發(fā)癌常呈侵襲性發(fā)展， 侵犯范圍廣，且患者多已作過喉手術(shù)或(及)放療，可 有術(shù)區(qū)瘢痕增生，血液循環(huán)差，給喉的再手術(shù)及修復(fù) 帶來困難。在術(shù)式選擇上我們的體會(huì)是，對(duì)喉內(nèi)局 部復(fù)發(fā)的病例，一般選擇行全喉切除及擴(kuò)大全喉切 除。對(duì)于瘺口復(fù)發(fā)癌及下咽癌局部復(fù)發(fā)患者，主張 行復(fù)發(fā)灶擴(kuò)大切除，用局部皮瓣或肌皮瓣修復(fù);對(duì)累 及食管患者，主張行復(fù)發(fā)灶擴(kuò)大切除、全食管切除、 內(nèi)臟(胃或結(jié)腸)代食管，加局部皮瓣或肌皮瓣修復(fù); 對(duì)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例，一般選擇作根治性頸清掃， 但療效亦不佳，如何采取綜合治療提高生存率，是目 前臨床上研究的熱點(diǎn)。多次頸部手術(shù)組織缺損較 大，目前腫瘤切除后的修復(fù)方法主要有以下幾種: (1)胸大肌肌皮瓣目前使用最廣的是胸大肌島狀肌 皮瓣，但組織較厚是其缺點(diǎn)；（2)肩胸皮瓣遠(yuǎn)側(cè)端有 可能壞死，供皮區(qū)需游離皮片覆蓋；（3)胃上提代咽 食管，可修補(bǔ)較大咽缺損，上提到舌根，扁桃體處與 之縫合，但損傷較大；（4)胸部推移皮瓣，對(duì)較小的缺 損可以采用或與其他皮瓣聯(lián)合應(yīng)用；（5)結(jié)腸上徙代 下咽等方法。修復(fù)的首要原則是保護(hù)頸部和上縱隔 大血管并消除死腔。胸大肌肌皮瓣可作為首選。胸 大肌肌皮瓣有穩(wěn)定的血供，不易感染壞死，有一定的 組織厚度，可充分消除死腔，同時(shí)可保護(hù)重要血管。 如頸部皮膚缺損不大時(shí)，切取胸大肌肌皮瓣時(shí)，可取 較小的皮島攜帶較大的肌瓣。本組再手術(shù)68例中 29例行胸大肌肌皮瓣修補(bǔ)，無1例皮瓣壞死。對(duì)于 累及食管的腫瘤，胃代食管安全、效果好，死亡率低， 能早期進(jìn)食，有著長(zhǎng)期優(yōu)良的消化功能。本組15例 均用了胃代食管，只有2例吻合時(shí)有張力，導(dǎo)致術(shù)后 胃前壁壞死引起吻合口瘺，最終采用帶狀肌皮瓣修 復(fù)。對(duì)于下咽癌術(shù)后放療后復(fù)發(fā)者不宜采用游離空 腸和結(jié)腸重建下咽食管，因?yàn)榇祟惢颊叩木植课呛?口經(jīng)受大劑量的放射愈合能力差，容易產(chǎn)生吻合口 瘺的并發(fā)癥，所以我們認(rèn)為，用胃是較為安全的重建 方法。本組2例梨狀窩癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)，在未行放 療的前提下，行游離結(jié)腸上徙代下咽，取得了滿意的 效果。
氟西汀是5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑之一，是應(yīng)用較廣的抗抑郁藥。氟西汀除有抗抑郁作用外，尚可治療其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。有研究表明，氟西汀對(duì)海馬的神經(jīng)保護(hù)作用是其發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)的機(jī)制之一［1］。關(guān)于氟西汀對(duì)體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元生長(zhǎng)的影響未見報(bào)道，本研究初步探討了氟西汀對(duì)原代培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元生長(zhǎng)的影響。
1材料與方法
1.1新生大鼠海馬神經(jīng)元的分離和培養(yǎng)
技術(shù)方法在參考文獻(xiàn)［2］基礎(chǔ)上加以改進(jìn)。取出生24h內(nèi)的新生SD大鼠（東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供），無菌分離出雙側(cè)海馬，用顯微剪剪碎，D-Hank''''s液清洗2或3次，將剪碎的海馬組織轉(zhuǎn)移至離心管中，加入等量0.25%的胰酶（美國Sigma公司），37℃消化30min，中間振搖1或2次，加入10%的DMEM/F12（美國Gibco公司）5ml，輕輕吹打15次，然后1000r·min-1離心5min，制成單細(xì)胞懸液，置于CO2培養(yǎng)箱（德國Heraeus公司產(chǎn)品）中，差速貼壁30min，去除成纖維細(xì)胞，吸取未貼壁的細(xì)胞，并用200目的不銹鋼濾網(wǎng)過濾，收集過濾后的單細(xì)胞懸液于培養(yǎng)皿中，然后至離心管中，取一滴單細(xì)胞懸液進(jìn)行計(jì)數(shù)，并用DMEM/F12將細(xì)胞密度調(diào)到1×106ml-1，然后接種于200μg·ml-1多聚賴氨酸（美國Sigma公司）包被的6孔培養(yǎng)板中，轉(zhuǎn)移至培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，4h后換為無血清培養(yǎng)基，即含2%B27的Neurobasl培養(yǎng)基（美國Gibco公司），以后每3天半量換液1次。使用培養(yǎng)6d的神經(jīng)元進(jìn)行染色鑒定。
1.2大鼠海馬神經(jīng)元的鑒定
1.2.1烯醇化酶（NSE）免疫細(xì)胞化學(xué)染色
取培養(yǎng)6d6孔培養(yǎng)板中的蓋玻片進(jìn)行神經(jīng)元特異的NSE免疫組織化學(xué)染色。棄去培養(yǎng)液，4%多聚甲醛室溫固定1h，加入0.3%H2O2甲醇去除內(nèi)源性過氧化氫酶，0.1%TritonX-100破膜，10%綿羊血清封閉，加入一抗1∶200兔抗鼠NSE抗體，4℃濕盒過夜，0.01mmol·L-1PBS清洗，加入二抗1∶200生物素化的山羊抗兔IgG，放入37℃溫箱孵育60min;0.01mmol·L-1PBS清洗，滴加SABC過氧化物酶復(fù)合物，37℃溫箱中孵育60min，0.01mmol·L-1PBS清洗，滴加DAB顯色液作用3～10min，自來水沖洗后，常規(guī)脫水，透明封片。光鏡下觀察NSE表達(dá)陽性細(xì)胞。
1.2.2尼氏染色
6孔培養(yǎng)板的細(xì)胞培養(yǎng)7d時(shí)，取出蓋玻片進(jìn)行尼氏染色。棄去培養(yǎng)液，0.01mmol·L-1PBS清洗，4%多聚甲醛室溫固定1h，0.01mmol·L-1PBS清洗3次，氯仿中1min，95%、70%乙醇各1min，蒸餾水清洗，置于1%甲苯胺藍(lán)染液中染色20min，95%乙醇分化，在顯微鏡下觀察控制，時(shí)間以尼氏體顯示清晰為準(zhǔn)，37℃干燥，二甲苯透明，中性樹脂封片，光學(xué)顯微鏡下觀察。
1.3實(shí)驗(yàn)分組
在培養(yǎng)的第3天加入氟西汀（常州第四制藥廠生產(chǎn)），根據(jù)藥物濃度不同，將實(shí)驗(yàn)細(xì)胞分為5組，分別加入1、10、20、40μmol·L-1氟西汀;正常對(duì)照組加入等體積的培養(yǎng)基。
1.4海馬細(xì)胞形態(tài)定量分析
倒置相差顯微鏡（德國Zeiss公司產(chǎn)品）下觀察加藥48h后的海馬神經(jīng)元形態(tài)，每組各孔隨機(jī)選擇20個(gè)視野（每個(gè)視野0.17mm2），記錄每個(gè)視野內(nèi)細(xì)胞長(zhǎng)出突起的神經(jīng)元數(shù)目，目鏡測(cè)微尺隨機(jī)測(cè)量15個(gè)神經(jīng)元突起的長(zhǎng)度和胞體的長(zhǎng)徑。
1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
應(yīng)用SPSS12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果以x-±s表示。多組比較及組間兩兩比較采用方差分析。
2結(jié)果
2.1海馬神經(jīng)元形態(tài)學(xué)觀察
倒置相差顯微鏡下觀察，培養(yǎng)1d，細(xì)胞絕大部分貼壁，細(xì)胞形態(tài)大小不一，以單突起的小細(xì)胞為主。培養(yǎng)6d，神經(jīng)元胞體較大，突起進(jìn)一步增多、延長(zhǎng)，并形成稀疏的網(wǎng)絡(luò)（圖1）。培養(yǎng)12d，神經(jīng)元胞體進(jìn)一步增大，突起形成比較稠密的網(wǎng)絡(luò)。培養(yǎng)24d，神經(jīng)元胞體出現(xiàn)空泡，部分神經(jīng)元死亡，胞體崩解，突觸斷裂。
2.2海馬神經(jīng)元鑒定
NSE免疫細(xì)胞化學(xué)染色:染色后光鏡下觀察第6天的神經(jīng)細(xì)胞，胞漿和突起被染成棕黃色為NSE抗體表達(dá)陽性細(xì)胞，以3個(gè)視野中陽性神經(jīng)元的數(shù)目占總細(xì)胞的比例為神經(jīng)元純度，經(jīng)鑒定神經(jīng)元的純度為90%。見圖2A。
2.3氟西汀對(duì)海馬神經(jīng)元形態(tài)學(xué)的影響
結(jié)果見表1和圖3。不同濃度的氟西汀對(duì)海馬神經(jīng)元形態(tài)學(xué)指標(biāo)的影響是不同的，10μmol·L-1氟西汀組海馬神經(jīng)元與正常對(duì)照組相比，有突起的神經(jīng)元數(shù)目增加、最長(zhǎng)突起長(zhǎng)度增長(zhǎng)（P<0.05）;40μmol·L-1氟西汀組海馬神經(jīng)元與正常對(duì)照組相比，有突起神經(jīng)元數(shù)目減少（P<0.05），最長(zhǎng)突起長(zhǎng)度及胞體長(zhǎng)徑無顯著性差異（P>0.05）;1、20μmol·L-1氟西汀組海馬神經(jīng)元與正常對(duì)照組相比，有突起神經(jīng)元數(shù)目、最長(zhǎng)突起長(zhǎng)度及胞體長(zhǎng)徑無顯著性差異（P>0.05）。表1氟西汀對(duì)加藥48h海馬神經(jīng)元形態(tài)學(xué)的影響（略）
3討論
本實(shí)驗(yàn)嚴(yán)格控制胰酶的量和消化時(shí)間，采用了0.25%胰蛋白酶低濃度溶液、30min長(zhǎng)時(shí)間消化的方法，盡可能減少分離過程中的化學(xué)損傷。為了避免操作過程中的機(jī)械損傷，分離時(shí)動(dòng)作輕柔，規(guī)律換藥，每72h半量換液1次，換液時(shí)速度快，以減少對(duì)神經(jīng)元生長(zhǎng)的影響。本實(shí)驗(yàn)采用了差速貼壁生長(zhǎng)，去除了成纖維細(xì)胞，并采用B27無血清培養(yǎng)基，可以選擇性地促使神經(jīng)元生長(zhǎng)，抑制非神經(jīng)元的生長(zhǎng)和繁殖［3］，從而可以純化海馬神經(jīng)元。NSE是神經(jīng)元分化成熟的特異性標(biāo)志酶之一，它主要表達(dá)于神經(jīng)元的胞體、軸突、樹突部分［4］，通過NSE免疫細(xì)胞化學(xué)染色方法，可以鑒定體外培養(yǎng)的新生大鼠海馬神經(jīng)元及其純度。本實(shí)驗(yàn)通過NSE免疫化學(xué)染色，發(fā)現(xiàn)大部分細(xì)胞胞漿和突起被染成棕黃色，計(jì)數(shù)陽性細(xì)胞百分率為90%。尼氏體是神經(jīng)元的特征性結(jié)構(gòu)之一，存在于神經(jīng)元胞體和樹突內(nèi)，可被堿性染料染成深色的顆粒和斑塊，它是細(xì)胞內(nèi)的一種蛋白質(zhì)合成裝置，可作為觀察神經(jīng)細(xì)胞功能狀態(tài)的靈敏指標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)觀察到培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)尼氏體數(shù)量較多，說明培養(yǎng)的海馬神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)良好。NSE免疫細(xì)胞化學(xué)染色和尼氏染色結(jié)果提示，本實(shí)驗(yàn)?zāi)芘囵B(yǎng)出純度較高、生長(zhǎng)良好的海馬神經(jīng)元。氟西汀不僅是廣泛應(yīng)用的抗抑郁藥，而且可以用于治療癲癇、偏頭痛、認(rèn)知障礙、焦慮障礙、兒童孤獨(dú)癥等諸多神經(jīng)精神疾病。目前研究認(rèn)為，氟西汀抗抑郁效應(yīng)與它對(duì)海馬的神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)，這種作用可能是通過促進(jìn)海馬細(xì)胞增殖來抵抗神經(jīng)元的萎縮和丟失來實(shí)現(xiàn)的。李鸝等［1］研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀在顯著改善抑郁大鼠抑郁行為的同時(shí)，增加了海馬齒狀回神經(jīng)前體細(xì)胞的數(shù)目，其增殖也增強(qiáng)，推測(cè)促進(jìn)海馬神經(jīng)元再生可能是氟西汀治療抑郁癥的機(jī)制之一。李云峰等［5］通過慢性應(yīng)激建立小鼠抑郁模型，認(rèn)為氟西汀促進(jìn)海馬齒狀回神經(jīng)元再生可能是抗抑郁劑共同作用機(jī)制之一，并且可能與提高海馬BDNF水平密切相關(guān)。一些臨床研究的結(jié)果也提示抗抑郁藥具有神經(jīng)保護(hù)作用。Santarelli等［6］
研究發(fā)現(xiàn)5-HT再攝取抑制劑能部分逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能障礙大鼠海馬齒狀回神經(jīng)元增殖減少及樹突萎縮，并能促進(jìn)海馬神經(jīng)元的再生和存活。Yatte等［7］通過高分辨率的MRI和立體定位方法測(cè)定海馬容量，發(fā)現(xiàn)持續(xù)性接受抗抑郁藥物治療與只在發(fā)作時(shí)接受治療的患者相比，海馬容量無顯著性降低。
本研究首次以體外培養(yǎng)的新生SD大鼠海馬神經(jīng)元為模型，通過細(xì)胞形態(tài)定量分析，探討氟西汀對(duì)海馬神經(jīng)元生長(zhǎng)的影響。Chiou等［8］通過MTT方法，發(fā)現(xiàn)濃度在55μmol·L-1以下的氟西汀可明顯促進(jìn)海馬神經(jīng)干細(xì)胞存活，在20μmol·L-1時(shí)達(dá)到高峰。根據(jù)Chiou等［8］的研究結(jié)果，本實(shí)驗(yàn)選擇了濃度分別為1、10、20、40μmol·L-1的氟西汀來干預(yù)海馬神經(jīng)元。結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同濃度的氟西汀對(duì)海馬神經(jīng)元形態(tài)學(xué)指標(biāo)的影響是不同的，10μmol·L-1氟西汀組海馬神經(jīng)元與正常對(duì)照組相比，有突起的神經(jīng)元數(shù)目增加、最長(zhǎng)突起長(zhǎng)度增長(zhǎng)（P<0.05）;40μmol·L-1氟西汀組海馬神經(jīng)元與正常對(duì)照組相比，有突起神經(jīng)元數(shù)目減少（P<0.05），最長(zhǎng)突起長(zhǎng)度及胞體長(zhǎng)徑無顯著性差異（P>0.05）;1、20μmol·L-1氟西汀組海馬神經(jīng)元與正常對(duì)照組相比，有突起神經(jīng)元數(shù)目、最長(zhǎng)突起長(zhǎng)度及胞體長(zhǎng)徑無顯著性差異（P>0.05）。結(jié)果表明氟西汀對(duì)海馬神經(jīng)元生長(zhǎng)的影響有濃度依賴性，濃度過低（1μmol·L-1）對(duì)海馬神經(jīng)元生長(zhǎng)的作用不明顯，適當(dāng)濃度（10μmol·L-1）可以促進(jìn)海馬神經(jīng)元的生長(zhǎng)發(fā)育，濃度過高（40μmol·L-1）則抑制海馬神經(jīng)元的生長(zhǎng)。本實(shí)驗(yàn)中氟西汀濃度為40μmol·L-1即出現(xiàn)對(duì)海馬神經(jīng)元的抑制作用，與Chiou等［8］研究結(jié)果不完全一致，表明氟西汀對(duì)海馬神經(jīng)元和神經(jīng)干細(xì)胞的影響存在差異。氟西汀促海馬神經(jīng)元生長(zhǎng)的機(jī)制尚不明了，有研究［9］表明，長(zhǎng)期給予氟西汀后，大鼠海馬神經(jīng)元的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）mRNA表達(dá)明顯高于對(duì)照組，而BDNF具有很強(qiáng)的刺激和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，維持神經(jīng)細(xì)胞存活和正常功能的作用，Dwivedi等［10］發(fā)現(xiàn)氟西汀不僅能夠增加海馬BDNFmRNA的表達(dá)，還可以逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)酮導(dǎo)致的海馬BDNFmRNA表達(dá)的降低。據(jù)此可以推測(cè)，氟西汀促海馬BDNF表達(dá)可能是促海馬神經(jīng)元生長(zhǎng)的機(jī)制之一。非營養(yǎng)因子家族，包括睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，都能促進(jìn)海馬神經(jīng)元的生長(zhǎng)，氟西汀是否也可能通過上調(diào)這些因子的表達(dá)而促進(jìn)海馬神經(jīng)元的生長(zhǎng)有待研究。
本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，氟西汀可以促進(jìn)新生大鼠海馬神經(jīng)元的生長(zhǎng)，這為氟西汀治療與海馬損害有關(guān)的神經(jīng)精神疾病提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和理論依據(jù)。氟西汀促海馬神經(jīng)元生長(zhǎng)的確切機(jī)制尚待進(jìn)一步探討。
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1.中醫(yī)學(xué)本科畢業(yè)論文中的相關(guān)問題
畢業(yè)論文是畢業(yè)生在大學(xué)學(xué)習(xí)期間知識(shí)的綜合體現(xiàn)。由于學(xué)生重視程度不夠、投入精力不足，對(duì)畢業(yè)論文態(tài)度不認(rèn)真，思想上不夠重視，論文抄襲現(xiàn)象嚴(yán)重，真正屬于自己原創(chuàng)的論文不多，缺少親身實(shí)踐、病例資料不詳實(shí)。從近幾年中醫(yī)學(xué)本科畢業(yè)論文中發(fā)現(xiàn)，許多學(xué)生中醫(yī)基礎(chǔ)知識(shí)較薄弱，缺乏規(guī)范的中醫(yī)術(shù)語，沒有完整的中醫(yī)病因病機(jī)、辨證論治思路，畢業(yè)論文的立題依據(jù)、中醫(yī)機(jī)理闡釋不明確，僅一筆帶過，大片幅的是西醫(yī)內(nèi)容。這種中醫(yī)理念逐漸淡化現(xiàn)象必須予以糾正。同時(shí)論文引文數(shù)量少、吸收信息能力不足。引文數(shù)量是衡量論文作者吸收信息能力的指標(biāo)之一，一般情況下，引文量愈大，說明作者吸收文獻(xiàn)信息的能力就愈強(qiáng)，引文內(nèi)容反映作者的研究動(dòng)向和理論依據(jù)，引文數(shù)量則反映出作者的研究環(huán)境和所掌握的相關(guān)信息量，引文年代是測(cè)評(píng)論文新穎性的標(biāo)志之一。但大多數(shù)論文引文數(shù)量太少，有的只有3~4個(gè)，綜述引文也不足10個(gè)，說明在完成論文的過程中查閱資料太少，沒有投入足夠的精力，沒有全面了解該方向的研究進(jìn)展，當(dāng)然也不能得出正確的結(jié)論，綜述的意義不大。
由于缺少相應(yīng)激勵(lì)獎(jiǎng)罰政策，指導(dǎo)教師責(zé)任心有待加強(qiáng)。對(duì)一般學(xué)生來說，畢業(yè)論文的合格與優(yōu)秀對(duì)畢業(yè)證、學(xué)位證的獲得影響不大，從這點(diǎn)來說學(xué)生做好畢業(yè)論文的積極性不高，不愿意花更多的時(shí)間去認(rèn)真撰寫。個(gè)別指導(dǎo)教師臨床工作較忙，指導(dǎo)力度不夠，對(duì)指導(dǎo)教師也缺少相應(yīng)獎(jiǎng)勵(lì)政策，指導(dǎo)畢業(yè)論文沒有計(jì)入教學(xué)工作量，優(yōu)秀畢業(yè)論文的指導(dǎo)教師沒有給予表彰和獎(jiǎng)勵(lì)，這也是影響指導(dǎo)教師積極性的原因之一。
2.思考與對(duì)策
2.1 端正態(tài)度，提高認(rèn)識(shí)，強(qiáng)調(diào)畢業(yè)論文的重要性
本科畢業(yè)論文的撰寫是學(xué)生綜合運(yùn)用所學(xué)的基本理論和知識(shí)分析和解決實(shí)際問題的能力體現(xiàn)，是進(jìn)行科學(xué)研究的實(shí)踐過程，是學(xué)生科研能力培養(yǎng)的一種有效途經(jīng)。通過撰寫畢業(yè)論文，加深了學(xué)生對(duì)某一具體問題的認(rèn)識(shí)和理解，培養(yǎng)了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，拓展了知識(shí)面，熟悉和初步掌握了科研論文的基本格式和撰寫過程，鍛煉了文字歸納和邏輯推理能力，對(duì)學(xué)生今后從事科學(xué)研究有指導(dǎo)作用，應(yīng)該給予足夠的重視。中醫(yī)學(xué)本科畢業(yè)論文是畢業(yè)生對(duì)中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的現(xiàn)實(shí)問題或理論問題進(jìn)行的科學(xué)研究和探索的實(shí)踐，是對(duì)教學(xué)成果的綜合檢驗(yàn)。對(duì)指導(dǎo)教師的科研水平和責(zé)任意識(shí)也起到了促進(jìn)作用。因此，要強(qiáng)調(diào)畢業(yè)論文的目的、意義和作用，從而達(dá)到培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新意識(shí)，提高學(xué)生綜合能力的目的。
2.2 強(qiáng)化中醫(yī)基礎(chǔ)知識(shí)教育、增強(qiáng)中醫(yī)藥研究信念
中醫(yī)學(xué)院培養(yǎng)出來的中醫(yī)藥人才的認(rèn)識(shí)方式和思維模式對(duì)中醫(yī)藥發(fā)展無疑有著舉足輕重的影響，中醫(yī)基礎(chǔ)知識(shí)教育奠定了學(xué)生今后從事中醫(yī)學(xué)的基石，應(yīng)該重視中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論教學(xué)，增加基礎(chǔ)課比重，注重挖掘、提練中醫(yī)寶庫的精華。因?yàn)橹挥性陬I(lǐng)會(huì)透徹、掌握中醫(yī)理論精華的基礎(chǔ)上，才有可能對(duì)中醫(yī)創(chuàng)新思維有所啟發(fā)，也才有可能找到發(fā)展中醫(yī)質(zhì)的飛躍之起點(diǎn)。
從跨入中醫(yī)藥院校大門開始就要讓學(xué)生樹立中醫(yī)理念，熱愛中醫(yī)藥學(xué)，對(duì)新生進(jìn)行中醫(yī)藥輝煌歷史及未來發(fā)展的形勢(shì)教育，讓其有信心、有責(zé)任從事中醫(yī)藥研究。在中醫(yī)理論意識(shí)尚未建立之前，西醫(yī)課程最好晚些加入，一方面在強(qiáng)化理解陰陽五行、藏象理論，一方面又溶入人體解剖學(xué)、生理學(xué)，會(huì)使學(xué)生思維混亂，相信其一，難解其二。要求學(xué)生必須重點(diǎn)掌握中醫(yī)基礎(chǔ)、中藥學(xué)、方劑學(xué)、中醫(yī)診斷學(xué)基礎(chǔ)課程，適當(dāng)延長(zhǎng)教學(xué)課時(shí)，以便學(xué)生理解記憶，有些內(nèi)容強(qiáng)迫背誦也是必須的，有了扎實(shí)的基本功，不但強(qiáng)化了中醫(yī)理念，也有益于后期臨床課程的學(xué)習(xí)。
教師的教學(xué)態(tài)度，對(duì)學(xué)生中醫(yī)學(xué)研究思維的引導(dǎo)非常重要。教師在講課過程中，對(duì)本門課程熟悉的基礎(chǔ)上，要有自信，充滿熱情，對(duì)中醫(yī)藥研究充滿希望，要讓學(xué)生對(duì)中醫(yī)學(xué)有驕傲感和使命感。強(qiáng)調(diào)中醫(yī)藥研究的優(yōu)異成績(jī)，客觀認(rèn)識(shí)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)及中西醫(yī)的差別，不要片面擴(kuò)大、過多流露中醫(yī)學(xué)的不足。每門課程可根據(jù)學(xué)科人員研究?jī)?yōu)勢(shì)重點(diǎn)講授部分章節(jié)，更好地達(dá)到熟練自信，讓學(xué)生對(duì)這門課程更加有興趣、有熱情，也可能從此就確定了今后的研究方向并終身為之奮斗。
2.3 建立和完善畢業(yè)論文規(guī)范化管理機(jī)制、強(qiáng)化過程管理
提高質(zhì)量意識(shí)、強(qiáng)化過程管理、抓好畢業(yè)論文的管理工作是培養(yǎng)高素質(zhì)中醫(yī)藥人才的重要措施。應(yīng)充分認(rèn)識(shí)本科畢業(yè)論文在人才培養(yǎng)中具有的不可替代的作用，始終把做好此項(xiàng)工作作為培養(yǎng)大學(xué)生實(shí)踐能力、創(chuàng)新能力及提高本科教學(xué)質(zhì)量的一個(gè)重要環(huán)節(jié)來抓，牢固樹立質(zhì)量意識(shí)，形成有關(guān)部門齊抓共管的良好局面。
本科畢業(yè)論文的撰寫一般要經(jīng)過選題、查閱文獻(xiàn)資料、開題報(bào)告、科學(xué)實(shí)驗(yàn)或臨床觀察、編寫提綱、撰寫初稿、修改定稿等幾個(gè)階段。要求指導(dǎo)教師與學(xué)生充分交流，培養(yǎng)學(xué)生學(xué)術(shù)研究素質(zhì)和創(chuàng)新思維能力，對(duì)畢業(yè)論文的格式、寫作規(guī)范、文獻(xiàn)資料查閱、病例收集、數(shù)據(jù)處理等提出全面的規(guī)范要求。程序勿過于形式化，真正做到選題、開題、指導(dǎo)、完成、答辯過程的完整性。
2.4 舉辦論文寫作培訓(xùn)班，提高學(xué)生撰寫論文水平
開設(shè)畢業(yè)論文寫作課程，舉辦中醫(yī)藥科研選題與設(shè)計(jì)、臨床研究方法、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)等相關(guān)知識(shí)講座，了解中醫(yī)藥研究的有關(guān)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)，如中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則、中醫(yī)藥臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)等。讓學(xué)生掌握醫(yī)學(xué)論文的書寫格式，熟悉中醫(yī)藥科研的思路與方法。開設(shè)圖書館和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索方法教育課，充分利用校圖書館資源，讓學(xué)生了解本校圖書館、專業(yè)資料室的館藏和服務(wù)項(xiàng)目，了解館藏位置索取號(hào)、區(qū)別目錄數(shù)據(jù)庫，學(xué)會(huì)利用作者、題名、關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，充分利用電子期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普期刊數(shù)據(jù)庫、維普引文數(shù)據(jù)庫、超星電子圖書數(shù)據(jù)庫、萬方碩博論文數(shù)據(jù)庫、中國期刊網(wǎng)、電子教學(xué)參考書等，知道如何根據(jù)所選課題去調(diào)研文獻(xiàn)、收集資料，學(xué)會(huì)如何選擇和利用信息。
2.5 正確指導(dǎo)、啟發(fā)學(xué)生科研思路
可采取雙向選擇，由各學(xué)科組擬定一些論文題目并對(duì)選題的可行性及難易程度進(jìn)行分析，召開座談會(huì)，組織與題目相關(guān)的學(xué)術(shù)報(bào)告，使學(xué)生對(duì)選題的難易程度和工作量有一個(gè)大致的了解。加強(qiáng)對(duì)選題重要性的認(rèn)識(shí)，引導(dǎo)學(xué)生選擇與所學(xué)專業(yè)相關(guān)的課題。選題應(yīng)該以中醫(yī)學(xué)方向?yàn)橹鳎嗅t(yī)學(xué)專業(yè)畢業(yè)論文切忌完全西醫(yī)化。
2.6 建立優(yōu)秀畢業(yè)論文獎(jiǎng)勵(lì)制度，提高學(xué)生積極性
要求學(xué)生廣泛閱讀中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，提高文字水平，不斷提高寫作能力，鼓勵(lì)學(xué)生在校期間撰寫并，進(jìn)行大學(xué)生論文競(jìng)賽評(píng)獎(jiǎng)活動(dòng)，并可作為獎(jiǎng)學(xué)金評(píng)定指標(biāo)之一。積極開展優(yōu)秀畢業(yè)論文的評(píng)審工作，對(duì)優(yōu)秀畢業(yè)論文的學(xué)生和指導(dǎo)老師給予一定獎(jiǎng)勵(lì)，并頒發(fā)優(yōu)秀畢業(yè)論文證書。
2.7 加強(qiáng)對(duì)指導(dǎo)教師的培訓(xùn)，提高教師責(zé)任心
指導(dǎo)教師本身素質(zhì)的提高，是保證指導(dǎo)學(xué)生畢業(yè)論文質(zhì)量的前提。一方面要加強(qiáng)對(duì)指導(dǎo)教師的培訓(xùn)力度，要提高指導(dǎo)教師的責(zé)任心，增加對(duì)畢業(yè)設(shè)計(jì)工作的精力投入，提高教師自身業(yè)務(wù)水平；另一方面建立相應(yīng)的激勵(lì)措施，選拔對(duì)工作高度負(fù)責(zé)、教學(xué)和科研水平較高的教師任指導(dǎo)教師，并對(duì)指導(dǎo)教師工作有具體規(guī)范的要求，鼓勵(lì)高職稱、高學(xué)歷教師多指導(dǎo)畢業(yè)論文，對(duì)指導(dǎo)教師舉辦畢業(yè)論文指導(dǎo)、選題思路、科研方法等相關(guān)知識(shí)講座，了解畢業(yè)論文的相關(guān)要求。
1、《檀香刑》與摹聲藝術(shù)
摹聲辭格是寫作中重要的語言體現(xiàn)形式，是文學(xué)作品中，體現(xiàn)人物內(nèi)心的重要表達(dá)方式。摹聲就是對(duì)世界聲音進(jìn)行模仿，通常應(yīng)用于口語中，在文學(xué)作品中的應(yīng)用并不廣泛，即使在文學(xué)作品中出現(xiàn)，也基本出現(xiàn)在民間作品中。莫言在談到《檀香刑》的創(chuàng)作初衷，坦言是因?yàn)槁曇?。研究《檀香刑》中的摹聲藝術(shù)，有助于對(duì)我國修辭手法的研究，同時(shí)還有利于摹聲對(duì)文學(xué)意義的啟發(fā)。在小說《檀香刑》中，聲音不斷穿插在每章節(jié)的題目中，從孫丙說戲、錢丁恨聲以及趙甲狂言中可以看出聲音是整部小說的主線。畫面是對(duì)聲音引發(fā)的聯(lián)想，是對(duì)聲音的注解和補(bǔ)充，聲音是人類最初的器官體現(xiàn)，語言也源于聲音，是從口語慢慢演化為語言，莫言通過大量的摹聲詞，在整部小說中勾勒出想要的聽覺效果，對(duì)畫面進(jìn)行注解和補(bǔ)充，遵照了人類體驗(yàn)的順序，為讀者更好的感受小說提供了幫助，并且通過聲音向畫面完成過渡，也是摹聲表達(dá)效果的關(guān)鍵。
摹聲辭格主要分為兩種：第一是直接描寫事物的聲音;第二是描寫對(duì)聲音的感覺，體現(xiàn)情節(jié)當(dāng)時(shí)的氣氛。在《檀香刑》中，摹聲主要的表現(xiàn)方式有表達(dá)感受的擬聲以及直接描寫聲音的擬聲。
2、《檀香刑》的客觀擬聲
客觀擬聲主要根據(jù)不同的摹聲對(duì)象，分為客觀擬人和客觀擬物。
2.1客觀擬人
“他呼哧呼哧喘著氣;嗤嗤地冷笑;齊刷刷地跪;磕得嘣嘣響?！痹谶@幾處聲音的描寫中，有喘氣的聲音、有冷笑的聲音，還有磕頭的聲音。通過喘氣的聲音，表現(xiàn)了公爹打水很吃力的畫面;通過冷笑的聲音，還原了媚娘憤怒的心理，雖然媚娘沒有看見守衛(wèi)的表情，但是通過聲音卻聽出了忘恩負(fù)義，同時(shí)也使讀者深刻感受到守衛(wèi)的小人心理;通過叫花子磕頭的聲音，將幾人的忠誠跪拜充分的展示給讀者，這幾個(gè)頭是拜給孫丙的，不是簡(jiǎn)單的英雄主義式的崇拜，而是社會(huì)底層貧苦百姓對(duì)侵略者的仇恨，以及堅(jiān)持抗?fàn)幍臎Q心。《檀香刑》通過對(duì)這些具體聲音的描寫，勾勒出豐滿立體的人物形象，和當(dāng)時(shí)風(fēng)起云涌的時(shí)代背景。將聲音注入到畫面中，也可以使讀者更容易走進(jìn)莫言的小說世界中，而不感到乏味和單調(diào)。
2.2客觀擬物
析聲“梆梆”，鑼聲“當(dāng)當(dāng)”;嘎啦啦，嘎啦啦，嘎啦啦;呼呼地帶著風(fēng);“啪啪”撞得梁頭響。在這幾處描寫中，莫言通過大量的擬聲詞來體現(xiàn)客觀事物的聲音，可以讓讀者感受到事物的旋律和生動(dòng)，仿佛親身置于情節(jié)中一樣。上述幾個(gè)范例都是模仿事物具體的聲音，“啪啪”、“豁朗豁朗”、“梆梆”、“當(dāng)當(dāng)”等，都是事物可以傳遞給人們的聲音，莫言利用這些耳熟能詳?shù)穆曇?，根?jù)場(chǎng)景的不同進(jìn)行合理安排，反映了人物當(dāng)時(shí)的心理活動(dòng)，讓人物的形象得到豐富。
鐵環(huán)聲音“豁朗豁朗”以及“呼呼”風(fēng)聲和“嘎啦啦”的響聲，可以讓讀者體會(huì)到高空帶來的涼意，讓讀者身臨其境;“啪啪”的蝙蝠撞梁的聲音，可以將讀者帶入到當(dāng)時(shí)漆黑的場(chǎng)景中，而刺耳的撞梁聲將安靜的畫面襯托的十分生動(dòng)。
3、《檀香刑》的主觀擬聲
聲音不僅僅要遵照其原本的面貌，在特殊的情節(jié)中，將聲音面貌變得有些模糊，可以給讀者帶來不同的情感體驗(yàn)。《檀香刑》中，很多擬聲詞經(jīng)過莫言的改造，變成一種特殊的表現(xiàn)手法和藝術(shù)形式，并且將這種藝術(shù)形式傳遞給讀者。
3.1主觀擬物
“嗚嗚地怪叫;那些肥豬在圈里汪汪;對(duì)著我嗚嗚地嚎叫?！?嗚嗚的怪叫體現(xiàn)了惡狗對(duì)趙甲的害怕，也體現(xiàn)了趙甲的性格，以及給人一種震懾力;那些肥豬在圈里汪汪，莫言將豬和狗的聲音進(jìn)行了置換，這種摹聲描寫突出了當(dāng)時(shí)情節(jié)下的人物心理變化，孫丙即將行刑，媚娘心煩意亂，在這種情節(jié)下，豬狗都開始為孫丙擔(dān)心，莫言通過媚娘對(duì)動(dòng)物聲音奇特的感受，向讀者展現(xiàn)了在這種情節(jié)下，連動(dòng)物的叫聲都變得光怪陸離，體現(xiàn)了媚娘對(duì)孫丙的感情以及對(duì)行刑的害怕。
3.2主觀擬人
莫言不僅對(duì)動(dòng)物的聲音進(jìn)行了明顯的改變，同時(shí)，還在特殊情節(jié)下，根據(jù)人物的需求，摹寫了很多聲音，這種具有民間特色的手法為《檀香刑》增色很多。
眼睛本來是不能發(fā)出任何聲音中，但是在《檀香刑》中，皇帝的眼睛卻發(fā)出“唆唆”的聲音，莫言為眼睛加入了聲音，使小說更具有傳奇色彩以及魔幻色彩。趙甲在陳述自己經(jīng)歷的情節(jié)中，莫言也加入了大量的聲音效果，仿佛趙甲真的聽到自己強(qiáng)大的聲音，而這些聲音為自己后來成為一名出色的劊子手打下基礎(chǔ)，讓小說充滿了魔化主義。
4、摹聲修辭效果
4.1形象性
摹聲作為常用的修辭手段，在文學(xué)作品中合理的運(yùn)用可以增加表達(dá)內(nèi)容的形象性。莫言的《檀香刑》為讀者呈現(xiàn)了豐富多樣的聲音世界，讀者通過文中聲音的描述，可以想象到人物的性格、動(dòng)作以及事物的變化，在腦中映射出相應(yīng)的場(chǎng)景和意境，不僅可以看到人物的動(dòng)作，還可以聽到人物的動(dòng)作，加強(qiáng)人物和情景的立體感和畫面感，實(shí)現(xiàn)聞聲見形、以聲傳情、聲情并茂的修辭效果。 4.2簡(jiǎn)潔性
簡(jiǎn)單的摹聲辭格可以傳遞莫言豐富的情感體驗(yàn)和內(nèi)心世界?！短聪阈獭分校泻芏鄦渭冇赡÷暯M成的句子和詞組，沒有事物的直接描寫，而是通過聲音呈現(xiàn)給讀者，單純的摹聲可以十分形象的描述復(fù)雜的場(chǎng)景或者動(dòng)作，帶給讀者形象的感受，簡(jiǎn)潔的語言聲音充分傳遞了豐富的內(nèi)容。
4.3音樂性
在我國漢語中，聲調(diào)以及聲母可以使語言變得韻律和諧、高低有致。摹聲詞主要描寫人物和事物，恰當(dāng)?shù)剡\(yùn)用可以賦予語言音樂性。重疊的摹聲詞不僅增強(qiáng)了閱讀效果，還使音節(jié)變得悅耳動(dòng)聽，實(shí)現(xiàn)音樂之美，讓語言婉轉(zhuǎn)回環(huán)，如同動(dòng)聽的回聲一樣，縈繞在讀者的耳邊。
在莫言的《檀香刑》中，很多句子像戲曲的臺(tái)詞一樣，具有很強(qiáng)的韻律性和音樂性，莫言也大量地運(yùn)用了韻文，通過疊音形成押韻，進(jìn)而加強(qiáng)語言的韻律和節(jié)奏。莫言通過摹聲藝術(shù)的形式，體現(xiàn)了語言的不拘一格、天馬行空，文章不再是只由文字勾勒出的畫面，而是一副有畫面、有聲音的魔幻卷軸，給讀者以不同感官的享受。
關(guān)鍵詞：翻轉(zhuǎn)教學(xué)；網(wǎng)絡(luò)；論文指導(dǎo)
中圖分類號(hào)：G434文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1000-8772（2016）06-0176-02
教學(xué)模式可視為教學(xué)要素結(jié)構(gòu)和教學(xué)流程組合的一種方式，它以特定的教學(xué)理念為基礎(chǔ)，并服務(wù)于特定的教學(xué)目的，是一個(gè)由教學(xué)目的、教學(xué)流程、教學(xué)功能和教學(xué)環(huán)境所構(gòu)成的體系。翻轉(zhuǎn)教學(xué)模式顛倒了知識(shí)傳授與知識(shí)內(nèi)化的順序以及傳統(tǒng)教學(xué)中的師生角色，重新規(guī)劃了課堂教學(xué)時(shí)間的使用。其理論基礎(chǔ)是發(fā)展區(qū)理論。這一理論認(rèn)為，學(xué)生在課堂外通過視頻自主學(xué)習(xí)，將學(xué)不懂的地方作為問題記下來，教師可以在課堂上集中講解，這種講解就講在了學(xué)生的最近發(fā)展區(qū)，從而可以有效地促進(jìn)學(xué)生發(fā)展，大大提高課堂的教學(xué)效率?；ヂ?lián)網(wǎng)的普及和人工智能技術(shù)在教育領(lǐng)域的應(yīng)用，使翻轉(zhuǎn)教學(xué)模式變得可行和現(xiàn)實(shí)。通過互聯(lián)網(wǎng)，學(xué)生很容易得到優(yōu)質(zhì)的多媒體學(xué)習(xí)資源，可以不完全依賴授課教師的課堂教學(xué)。因此，課堂教學(xué)的作用發(fā)生了變化，其更大的作用是幫助學(xué)生解決疑難問題，引導(dǎo)學(xué)生去運(yùn)用知識(shí)。
翻轉(zhuǎn)教學(xué)把原來的“先教后學(xué)、以教為主、以學(xué)為輔”的模式轉(zhuǎn)變?yōu)椤跋葘W(xué)后教、以學(xué)為主、以教為輔”的模式，它是一種“從教學(xué)到學(xué)教”，是對(duì)傳統(tǒng)教學(xué)模式的一種顛覆。這種模式的主要特點(diǎn)是：（1）從被動(dòng)學(xué)習(xí)到主動(dòng)學(xué)習(xí)；（2）從知識(shí)導(dǎo)向到問題導(dǎo)向。從課后復(fù)習(xí)消化課堂知識(shí)為主到課前自學(xué)提出問題為主；（3）充分利用互聯(lián)網(wǎng)等現(xiàn)代通訊技術(shù)；（4）以學(xué)生為中心，尊重學(xué)生的個(gè)性化需求。翻轉(zhuǎn)教學(xué)也是一種混合教學(xué)方式：學(xué)生學(xué)習(xí)的一部分是通過在線學(xué)習(xí)接收內(nèi)容和講座，且自主控制學(xué)習(xí)時(shí)間、地點(diǎn)、路線和進(jìn)程；一部分是在教師監(jiān)督和指導(dǎo)下的實(shí)體地點(diǎn)進(jìn)行。由于學(xué)生減少了出席實(shí)體學(xué)校的面對(duì)面課程，這種教學(xué)模式非常適合實(shí)踐環(huán)境多變和實(shí)習(xí)地點(diǎn)分散的畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）環(huán)節(jié)。因此，其應(yīng)用并不只局限于課堂教學(xué)的改進(jìn)，對(duì)畢業(yè)論文指導(dǎo)這類實(shí)踐性較強(qiáng)的教學(xué)環(huán)節(jié)也有很大的借鑒參考意義。
一、加強(qiáng)問題導(dǎo)向，使論文選題更加貼合實(shí)際
畢業(yè)論文選題的來源多種多樣。依據(jù)翻轉(zhuǎn)教學(xué)模式的原理，畢業(yè)論文的關(guān)鍵是要以問題為導(dǎo)向，把問題擺到前面，讓學(xué)生帶著問題的眼光去尋找問題、發(fā)現(xiàn)問題、探究問題，才可能確定一個(gè)好的選題。具體而言，一個(gè)好的選題可以通過多種途徑去發(fā)現(xiàn)。（1）實(shí)際和實(shí)踐的途徑。通過對(duì)現(xiàn)實(shí)事物和活動(dòng)的認(rèn)真調(diào)查、觀察或親身參與，以及憑借以往積累的有關(guān)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，從現(xiàn)象中發(fā)現(xiàn)問題所在。（2）大眾傳媒的途徑。關(guān)注各種媒體傳播的內(nèi)容，可以找出一些熱點(diǎn)問題或社會(huì)普遍關(guān)切的問題。（3）與人溝通的途徑。與教師、領(lǐng)導(dǎo)、同伴、任務(wù)委托人等他人的溝通交流也是發(fā)現(xiàn)問題和碰撞思想的一個(gè)重要途徑。（4）閱讀文獻(xiàn)的途徑。這個(gè)途徑可以說是從問題到問題。通過對(duì)別人研究的問題學(xué)習(xí)和思考，可能會(huì)產(chǎn)生新的問題和新的想法。
二、畢業(yè)論文指導(dǎo)應(yīng)更加充分利用互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)和平臺(tái)
互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)和平臺(tái)多種多樣，主要平臺(tái)說明如下。
第一，短信群、微信圈、QQ群、微博和電子郵件等各種現(xiàn)代即時(shí)通訊技術(shù)。利用這些通訊工具，可以實(shí)現(xiàn)音、像、畫、圖等各種類型信息實(shí)時(shí)的雙向和多向傳遞，不受時(shí)間空間限制，學(xué)生既可以得到教師的指導(dǎo)意見，也可以看到學(xué)生對(duì)問題的見解和分析。同時(shí)，這種指導(dǎo)與交流方式具有追溯回看功能，有助于更充分、深入地進(jìn)行總結(jié)歸納。此外，利用這些虛擬網(wǎng)絡(luò)，可以臨時(shí)組成富有彈性的虛擬攻關(guān)小組，集中各方面的知識(shí)，通過更好的交流和協(xié)作能力去解決問題。
第二，擴(kuò)大開放式指導(dǎo)。翻轉(zhuǎn)教學(xué)的一個(gè)重要優(yōu)勢(shì)，就是通過互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)引進(jìn)更多更廣的外部?jī)?yōu)質(zhì)教育資源，具有很強(qiáng)的開放性特征。對(duì)畢業(yè)論文指導(dǎo)來說，借鑒這一思路，可以加大引入社會(huì)人士、校外專業(yè)力量加入指導(dǎo)隊(duì)伍，參與當(dāng)面指導(dǎo)或遠(yuǎn)程網(wǎng)上指導(dǎo)，實(shí)現(xiàn)跨學(xué)校、跨地區(qū)的教學(xué)資源整合。甚至可以組建成立畢業(yè)論文指導(dǎo)專業(yè)協(xié)作組，以指導(dǎo)本學(xué)校學(xué)生為主，兼顧參與有協(xié)作關(guān)系的外校學(xué)生某部分某階段的論文指導(dǎo)工作，形成交叉與復(fù)合的指導(dǎo)格局，從而更有效地激發(fā)學(xué)生創(chuàng)新思維，乃至創(chuàng)出特色，順應(yīng)現(xiàn)代社會(huì)發(fā)展的大潮流。
第三，導(dǎo)入不同論文選題涉及專業(yè)知識(shí)點(diǎn)的信息資源，幫助學(xué)生復(fù)習(xí)、回顧、鞏固用到的知識(shí)。畢業(yè)論文也是大學(xué)所學(xué)知識(shí)的綜合應(yīng)用與全面復(fù)習(xí)。仿照翻轉(zhuǎn)課堂教學(xué)，在畢業(yè)論文指導(dǎo)過程中可以建立專門網(wǎng)站，上傳各種與畢業(yè)論文選題緊密相關(guān)的微課、慕課視頻資源供學(xué)生在“干中學(xué)”。同時(shí)，可以鏈接一些相關(guān)文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)資料資源，為畢業(yè)論文工作提供大數(shù)據(jù)支撐。第四，建立畢業(yè)論文專題論壇和分論壇。通過網(wǎng)上論壇，可以和展示各自的觀點(diǎn)，分享與共享階段報(bào)告、文獻(xiàn)綜述等，起到互相啟發(fā)、思想碰撞的作用，實(shí)現(xiàn)擴(kuò)大交流和擴(kuò)大知識(shí)點(diǎn)的效果。
三、進(jìn)一步增強(qiáng)個(gè)性化指導(dǎo)
翻轉(zhuǎn)課堂的一個(gè)重要特點(diǎn)就是可以針對(duì)不同學(xué)生的不同特點(diǎn)組織教學(xué)，通過學(xué)生的自主學(xué)習(xí)和問題，發(fā)現(xiàn)學(xué)生的特征，并有針對(duì)性地進(jìn)行教學(xué)。畢業(yè)論文同樣如此，通過利用以上互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)和平臺(tái)，指導(dǎo)教師可以發(fā)現(xiàn)學(xué)生有創(chuàng)意的、個(gè)性化的項(xiàng)目和問題，對(duì)其畢業(yè)論文進(jìn)行引導(dǎo)和指導(dǎo)。為此，教師需要在針對(duì)學(xué)生個(gè)性進(jìn)行指導(dǎo)方面做更多的精心設(shè)計(jì)。比如，對(duì)論文選題和不同學(xué)生進(jìn)行分類指導(dǎo)，對(duì)學(xué)生在線情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)跟蹤，開發(fā)在線測(cè)試和評(píng)價(jià)等自動(dòng)功能，以滿足翻轉(zhuǎn)教學(xué)模式下的畢業(yè)論文指導(dǎo)需要。總之，翻轉(zhuǎn)教學(xué)模式下的畢業(yè)論文指導(dǎo)不同于傳統(tǒng)意義上的畢業(yè)論文指導(dǎo)，它是綜合性、全方位、基于實(shí)時(shí)信息和多向互動(dòng)的指導(dǎo)。引入翻轉(zhuǎn)教學(xué)模式的概念有助于改進(jìn)和拓寬現(xiàn)有論文指導(dǎo)方式，緩解傳統(tǒng)的全程面對(duì)面指導(dǎo)無法應(yīng)對(duì)學(xué)生地點(diǎn)分散、師資資源不足等問題，特別是在畢業(yè)論文階段，學(xué)生面臨實(shí)習(xí)、應(yīng)聘、考研等未來去向的重重壓力，經(jīng)常不能集中進(jìn)行指導(dǎo)的問題。對(duì)畢業(yè)論文指導(dǎo)教學(xué)工作在組織和流程上的改變，既是有形的媒體和硬件的改進(jìn)，也是教學(xué)理念和方法的創(chuàng)新。隨著新技術(shù)在教育教學(xué)中的滲透和應(yīng)用，數(shù)字化學(xué)習(xí)、移動(dòng)課堂、電子書包、虛擬現(xiàn)實(shí)學(xué)習(xí)及游戲化學(xué)習(xí)等新的教學(xué)形態(tài)將發(fā)揮越來越大的作用，畢業(yè)論文指導(dǎo)也不例外，必須像翻轉(zhuǎn)教學(xué)模式一樣，采用與時(shí)俱進(jìn)的新的教學(xué)理念進(jìn)行變革。
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[6]張利榮.我國本科生學(xué)習(xí)現(xiàn)狀的調(diào)查與分析——以武漢地區(qū)高校為例[J].國家教育行政學(xué)院學(xué)報(bào),2012(4).
[7]楊俊,王光明,張玘.影響本科研究型教學(xué)實(shí)施效果的教師因素分析[J].高等教育研究(成都),2009(4).
光陰似箭，白駒過隙。轉(zhuǎn)眼間四年大學(xué)本科生活即將結(jié)束，陪伴我走入象牙塔的筆記本依然伴著我，忠實(shí)地書寫全部情緒。從仙桃到武漢，從武漢到北京，從北京到杭州，在我最開心的時(shí)候，它記錄了絢爛的幸福與快樂;在我孤獨(dú)彷徨的時(shí)候，它是唯一的伙伴，用沉默安撫絕望的靈魂?，F(xiàn)在，行將畢業(yè)，成了校園老人的我依然坐在這個(gè)老伙計(jì)面前敲敲打打，將浮躁擊碎，將煩惱碾成一枚枚靈動(dòng)的小字。
回首這幾年，似乎傷感并不明顯。身邊來來去去的不再是親密的室友，換了同事和領(lǐng)導(dǎo)。在這里沒有人訴說要離開校園的傷感，四面八方充斥流程化公事化的執(zhí)行。傷感…潛流在心底，靜靜蟄伏。畢業(yè)，一個(gè)人置身小屋中，頓時(shí)如復(fù)活般全部蘇醒了痛楚與艱辛。離開學(xué)校再?zèng)]有人中午來敲門問我去不去吃飯，再?zèng)]有人與我反坐在板凳上大聲閑聊放肆大笑，再?zèng)]有人幽幽地問句“吃什么好呢?”，再?zèng)]有人背著重重的書包和我一起上課實(shí)習(xí)變態(tài)逗趣，再?zèng)]有人陪我隨時(shí)去吃火鍋到撐然后照個(gè)神經(jīng)的大頭貼，再?zèng)]有人總是興高采烈叫我霞子跟我去買水果，再?zèng)]人嗲嗲地叫我霞姐姐……她們的聲音在時(shí)空里混雜漸漸遠(yuǎn)去了……
可憐天下父母心，這些年來，真的非常感謝爸爸媽媽的默默支持關(guān)心。雖然他們總是不在身邊，也很少管我，但是每當(dāng)遇到挫折或小有成績(jī)，總是有他們?cè)凇?/p>
身在杭州時(shí)總是思念北京的大街小巷和武漢的美味小吃。非常感謝陳盼學(xué)長(zhǎng)和張平學(xué)長(zhǎng)對(duì)我的照顧和指點(diǎn)，雖然錯(cuò)失了新浪，還是非常感謝在新浪的經(jīng)歷對(duì)我的熏陶。論文的開題是在新浪的工作中得到的靈感，雖然沒有親手去做新浪微博客的工作，也算是把這個(gè)課題按照原來的思路完成了，小有欣慰。
四年中歷次備考，都過得還算順暢。唯一一次熬夜復(fù)習(xí)貢獻(xiàn)給了《概率論與數(shù)理統(tǒng)計(jì)》，還要感謝劉琴給我的習(xí)題和答案，感謝出題的老師超綱導(dǎo)致一些題目大家都不會(huì)，于是我也渾水摸魚地混了了七十幾。在計(jì)算機(jī)雙學(xué)位畢設(shè)焦頭爛額的時(shí)候，符輝和王楠給了我巨大的幫助，真如雪中送碳。感謝符輝同學(xué)爽快又耐心地幫我修改代碼，感謝王楠的幫助。當(dāng)我被“陶天下，贏校園”校園活動(dòng)的工作淹沒的時(shí)候，同學(xué)在作業(yè)代碼完成部分給了我最大的幫助，還要感謝他們?cè)谖页砷L(zhǎng)中的一些點(diǎn)滴陪伴，那些都將成為校園美好的回憶。
感謝104寢室的BT室友帶給我輕松的生活氛圍;感謝大姐大陪我吃火鍋;感謝媛子和魯小蜜跟我在北京瞎逛;感謝海燕陪我一起去北京找工作教我PS;感謝我親愛的老友們總是陪我到處瘋在難過的時(shí)候安慰我，一直陪伴我折騰;感謝雪琴總是聽我話撈;感謝周錦增和羅西對(duì)我工作上的巨大幫助;感謝孫薈小瑛給我很多家的溫暖;感謝全哥曉露的照顧。